当癌症"杀手"转身治愈狼疮：一场意外的医学革命

　　2020年秋天，德国埃尔兰根大学医院二楼。风湿免疫学家Georg Schett正在劝说三位同事做一件"疯狂"的事——用专治血癌的CAR-T细胞疗法，去救一个20岁的狼疮女孩。

　　圆桌会议室外，就是医院的转化研究大楼，里面正运转着为癌症患者制造CAR-T细胞的实验室。但今天讨论的患者Vu-Thi Thu-Thao并没有癌症。这位前街舞舞者被狼疮折磨了四年，关节剧痛、呼吸困难，肺、心脏、肾脏都在遭受免疫系统的攻击。她试过所有常规疗法，无一奏效[1]。

　　血液肿瘤学家Andreas Mackensen坐在窗边，眉头紧锁。CAR-T疗法他见得太多了——有人因免疫过激导致器官衰竭，有人出现严重脑毒性数日无法说话，还有人直接死在治疗床上。这些风险对癌症晚期患者或许可以接受，但狼疮虽然痛苦，通常不会迅速致命。

　　更让他担忧的是：狼疮本身就是T细胞攻击自身组织造成的。往患者体内再注入一大批工程化T细胞，会不会火上浇油？

　　直到见到Thu-Thao本人。"她那么年轻，"Mackensen后来回忆，"我看到已经没有别的选择了。"

　　三年半后的2024年11月，Thu-Thao完全停用所有狼疮药物，正在大学学习医疗技术专业。"你在街上遇到她，完全是个健康人，"Schett说。而她的故事，正在全球掀起一场从癌症到自免的医学革命。

一次"大胆实验"背后的科学逻辑

CAR-T细胞识别并清除B细胞的过程示意图。来源：Cell Press

　　CAR-T疗法的原理并不复杂。提取患者T细胞，在实验室中植入能识别特定靶标的嵌合抗原受体(CAR)基因，让它们变成"超级战士"，回输后精准摧毁携带特定标记的细胞。2010年，宾夕法尼亚大学的David Porter团队首次用这招治疗白血病，看着工程化细胞把肿瘤"融化"，开启了癌症治疗新纪元。

　　但自身免疫病是另一回事。狼疮、类风湿关节炎、硬皮病这类疾病的罪魁祸首是B细胞——它们产生自身抗体，攻击健康组织。过去二十年，医生们用单克隆抗体药物(如利妥昔单抗)靶向清除B细胞，但效果有限。

　　2002年，加州大学旧金山分校神经学家Bruce Cree给一位多发性硬化症患者注射了利妥昔单抗。这位女士此前在ICU躺了数月，四肢瘫痪，靠呼吸机维生。两周后，她开始能耸肩。又过一周，出院了。两个月后，她拄着助行器走进Cree的诊室。"我简直不敢相信，"Cree说[1]。

　　临床试验随后证实，抗B细胞单抗对多发性硬化症有效，也成为多种自免病的标准疗法。但在狼疮领域，多款单抗却在试验中失败。问题出在哪？

　　埃尔兰根团队和生物技术公司Kyverna的研发总裁Dominic Borie都给出了类似答案：单克隆抗体只能识别B细胞成熟期的CD20蛋白，对"婴儿期"和晚期分化的浆细胞无能为力，也很难深入血液之外的组织。而CAR-T细胞靶向的是CD19——贯穿B细胞整个生命周期的蛋白，且工程化T细胞能"迁徙"到组织深处。

　　"或许单克隆抗体缺少的就是这种'冲劲'，深入不同组织的能力，"Borie说[1]。

　　2019年的小鼠研究给了Schett灵感：狼疮小鼠接受CAR-T治疗后恢复了健康。他决定在人身上试一试。

15例患者，零复发：NEJM的震撼数据

15名患者治疗后的疾病活动性变化。来源：NEJM

　　2024年2月，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了埃尔兰根团队的研究成果[2]。15名重症自身免疫病患者——8例系统性红斑狼疮、3例特发性炎性肌病、4例系统性硬化症——都对至少两种标准疗法无效(中位数曾尝试5种，最多14种)。

　　他们接受了与癌症患者相同的流程：先用化疗清除部分免疫细胞，腾出空间，然后输注工程化的CAR-T细胞。中位随访15个月(最长29个月)的结果令人震惊：

　　所有8例狼疮患者达到DORIS缓解标准，疾病活动指数SLEDAI-2K评分降至零。抗双链DNA抗体消失，补体C3水平正常化，蛋白尿消失。3例肌炎患者全部达到ACR-EULAR主要临床应答，肌酸激酶水平正常化，肌肉功能恢复。4例硬皮病患者疾病活动性评分全部下降，皮肤硬化明显改善。

　　更关键的是：所有15人完全停用免疫抑制剂，无一复发。

　　副作用呢？10人仅有1级细胞因子释放综合征(发热)，1人出现2级，1人有轻度头晕(疑似脑毒性)，用激素处理后消失。没有高级别的免疫过激或脑毒性。一位患者在治疗7周后因肺炎住院，抗生素治疗后痊愈——这是唯一的严重不良事件[2]。

　　罗切斯特大学风湿病学家John Looney直言："这不是随机现象，不是安慰剂效应。这是真的。"

埃尔兰根大学医院风湿免疫学家Georg Schett教授。来源：FAU

免疫系统的"格式化重启"

　　最神奇的发现藏在细节里。CAR-T细胞清除B细胞后，平均112天新生B细胞重新出现——但这些是"干净"的婴儿B细胞，表型为naive(未接触抗原)，完全不产生致病性自身抗体。

　　流式细胞分析显示，治疗4个月和12个月后，患者体内几乎检测不到CD19+CD27+记忆B细胞，CD27+CD38+浆母细胞消失，狼疮相关的CD11c+活化记忆B细胞也不见了。免疫球蛋白重链和轻链的单细胞测序进一步证实：病理性抗体克隆被清除，新生的B细胞库"无辜干净"[2]。

　　"这真的像是一次重启，"Mackensen说。他一开始很恐慌——B细胞几个月就回来了，和癌症患者治疗后B细胞缺失数年完全不同。"我以为疾病要复发了，"他说，"但并没有。"

　　就像格式化电脑硬盘后重装系统，病毒被彻底清除，新系统从零开始。

　　宾夕法尼亚大学的风湿病学家Kimberly DeQuattro和肾病学家Gaia Coppock把狼疮称为"一生都甩不掉的信天翁"。她们每天面对的患者中，有人一到冬天就因血管收缩而关节剧痛，有人肾功能稳定但心脏衰竭，还有人病情恶化却无药可用。"我感到很无助，"DeQuattro说[1]。

　　但2024年1月，她们的第一位CAR-T试验患者Tanner Sviben接受了治疗。这位20岁男孩14岁确诊狼疮,数年辗转求医。因为多年抽血和输液,他手臂的静脉几乎塌陷,最后只能通过颈部静脉采集细胞。

　　8个月后,Sviben重返健身房,在奇利餐厅做夜班服务员,药物剂量逐步减少。"如果14岁时有人告诉我20岁会是这样,"他说,"症状可控,不影响生活,我会接受这个诊断的。"[1]

资本狂欢与隐藏的挑战

Kyverna公司KYV-101治疗狼疮性肾炎的临床试验设计。来源：Kyverna Therapeutics

　　NEJM论文发表的同月,生物技术公司Kyverna通过IPO融资3.67亿美元,远超预期数千万。制药巨头诺华、百时美施贵宝纷纷布局,全球已有超过30项CAR-T治疗自免病的临床试验在进行[3]。

　　2024年11月,Kyverna在美国风湿病学会年会上公布最新数据:6名接受目标剂量KYV-101的狼疮性肾炎患者,在超过6个月的随访中显示持续疗效和耐久性[4]。

　　但乐观背后藏着现实困境。

　　首先是复发风险。2024年6月,Kyverna报告一例狼疮患者5个月后复发,股价应声下跌。埃尔兰根团队也报告一例肌炎患者16个月后复发,第二次CAR-T治疗失效。在维也纳的风湿病学会议上,Schett承认只有一位患者出现了这种情况,但这足以提醒人们:CAR-T不是万能的[1]。

　　其次是"金发姑娘困境"。目前临床试验只招募"恰到好处"的患者——病得不轻但不太重,肾损伤严重但还没到透析。DeQuattro和Coppock在筛选患者时发现,很多人因为当前治疗"刚好"把尿蛋白控制在入组标准之下而被拒,尽管他们仍然很痛苦。"招募比听起来难得多,"Borie说[1]。

　　再者是产能瓶颈。美国每年约20万人诊断血液癌症,而自免病患者是其100倍以上。CAR-T目前是"私人定制":每批细胞需无菌环境培养数周,质检后才能用,患者通常住院10天。密歇根大学的骨髓移植专家Monalisa Ghosh说:"我参与了每一个细胞治疗试验和患者,这不可持续。"癌症CAR-T费用高达数十万美元,"这对自免病行不通,"Borie坦言[1]。

　　Kyverna正在"为灾难性成功做准备"——能否通过常规献血采集T细胞?如何降低成本?宾大正探索门诊治疗的可能性。2024年9月,《Cell》杂志报道了3例使用"现货型"CAR-T(不需为每位患者定制)的严重自免病患者获得缓解,但尚未大规模测试[1]。

未知的长期答案

　　埃尔兰根团队在学术自由的庇护下,开始治疗试验排除的患者——狼疮或硬皮病儿童,有严重神经症状的狼疮成人。"公司总是很害怕,"Schett说,"但我们有学术自由。"团队尚未发表这些患者的结果,但Schett透露所有人状况良好,并发症仍可控且短暂[1]。

　　癌症领域的经验提供了参照系。CAR-T治疗急性白血病,超过80%患者缓解,但半数在一年内复发。淋巴瘤的缓解率在50-70%,复发也不罕见。自免病的CAR-T能否真正"治愈"?

　　DeQuattro和Coppock试图保持冷静。"我们不知道狼疮的病因,"Coppock说,"我们多少次试图操纵B细胞,结果惨败……"DeQuattro接过话头:"狼疮不只是B细胞的问题。"

　　但对那些在绝望中等待的患者而言,哪怕只是几年的无病缓解,也已经足够。

　　宾大风湿科主任Peter Merkel坐在Kyverna的科学顾问委员会上,他这样总结:"这些是充满希望的实验,但我们不想伤害任何人。"[1]

医学的边界在哪里?

　　全球约有5000万人患自身免疫病。狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症、重症肌无力……这些疾病长期以来只能"控制"而非"治愈",患者终身依赖免疫抑制剂,承受副作用和复发的双重折磨。

　　CAR-T疗法让"治愈"二字不再是神话。2024年4月,FDA批准了首个针对儿童系统性红斑狼疮的CAR-T临床试验,由西雅图儿童医院主导[5]。斯坦福大学的神经免疫学家Jeffrey Dunn将其称为"范式颠覆性疗法"。

　　Thu-Thao的治疗过程中,Mackensen几乎彻夜难眠,"我每两小时就给病房打电话。"所幸这位女孩只出现了轻微发热和疲劳,很快就过去了。三年半后,她不仅停用了所有药物,还重返校园,学习医疗技术专业。或许有一天,她能亲手参与拯救更多像自己一样的患者。

　　当然,前路仍有迷雾。埃尔兰根团队在NEJM论文中审慎地写道:"尽管判断这些患者是否真正被治愈还为时过早,但CD19 CAR-T细胞至少能够实现持续的无病、无药缓解。"[2]

　　从2010年治疗第一例白血病患者,到2024年让狼疮患者停药缓解,CAR-T走过了14年。它从癌症"专属武器"到自免病"新希望"的跨界,折射出医学进步的路径:大胆假设,小心求证,永不放弃。

　　科学的火种已经点燃。对那些等待的患者而言,这已经足够。

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参考文献：

[1] Couzin-Frankel J. A breakthrough cancer immunotherapy is now taking aim at autoimmune disease. Science. 2024 Nov 14. https://www.science.org/content/article/breakthrough-cancer-immunotherapy-now-taking-aim-autoimmune-disease

[2] Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917

[3] Sterner RM, Belderbos ME, Ruella M. Chimeric antigen receptor T cells in the fast lane among autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant. 2024;59:1-8. https://www.nature.com/articles/s41409-024-02429-6

[4] Kyverna Therapeutics. Kyverna Therapeutics Announces New Patient Data Highlighting Potential of KYV-101 for Treatment of Lupus Nephritis. Press Release. 2024 Nov 18. https://ir.kyvernatx.com/news-releases/news-release-details/kyverna-therapeutics-announces-new-patient-data-highlighting/

[5] Seattle Children's Hospital. Seattle Children's Launches First U.S. CAR T-Cell Clinical Trial for Children with Lupus. 2024. https://www.seattlechildrens.org/healthy-tides/first-us-car-t-cell-clinical-trial-for-children-with-lupus/

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作者：超能文献团队 | 超能文献（https://suppr.wilddata.cn/）