告别终身服药？抗PD-1抗体Budigalimab为HIV“功能性治愈”带来新曙光

自1996年抗逆转录病毒疗法（ART）问世以来，艾滋病（HIV-1）已从一种绝症转变为一种可控的慢性疾病。对于全球数千万感染者而言，ART药物就像是维持生命的空气，一旦开始，便难以停歇。然而，这种“终身监禁”式的治疗方案并非完美的解药：病毒并未被彻底清除，而是潜伏在体内的“蓄水池”中；长期服药带来的副作用、药物相互作用以及伴随终身的污名化心理负担，始终是悬在患者头顶的达摩克里斯之剑。更重要的是，长期的慢性感染会导致免疫系统“精疲力竭”，T细胞功能受损，无法有效识别和清除残留的病毒。

如何打破这一僵局，实现无需每日服药的“功能性治愈”？科学家们将目光投向了肿瘤免疫治疗领域的明星分子——PD-1。PD-1是一种主要表达在T细胞表面的免疫检查点蛋白，在慢性HIV感染中，它就像是刹车片，抑制了T细胞的杀毒活性。近期，一篇发表在《Nature Medicine》上的重磅研究为我们展示了一种极具潜力的新策略：通过注射抗PD-1抗体Budigalimab，有望逆转免疫耗竭，帮助患者在停药后依然能控制病毒复制。

1. 唤醒“沉睡”的免疫卫士：从肿瘤到HIV的跨界尝试

人体内的CD8+ T细胞本应是查杀病毒的特种兵，但在长期的HIV感染抗衡中，这些细胞表面会异常高表达PD-1蛋白，导致它们进入一种“耗竭”状态，对病毒视而不见。理论上，如果我们能阻断PD-1与其配体的结合，就能松开免疫系统的刹车，恢复T细胞的战斗力。

基于这一理念，来自艾伯维（AbbVie）及其合作机构的研究团队开展了一项名为M19-939的随机、安慰剂对照、双盲1b期临床试验，旨在评估名为Budigalimab的研究性抗PD-1单克隆抗体在HIV感染者中的安全性与疗效。与肿瘤治疗中追求“火力全开”的高剂量不同，本研究创新性地采用了低剂量策略，试图在激活抗HIV免疫反应的同时，最大程度减少自身免疫副作用的风险。

2. 精准剂量的探索：以更低的代价换取免疫激活

这项研究设计十分严谨，招募了41名正在接受ART治疗且病毒得到有效抑制的HIV感染者。试验分为两个阶段：第一阶段测试了每4周一次的2mg或10mg剂量；第二阶段则进一步优化，采用了每2周一次（Q2W）的10mg剂量，共注射4次。为了验证药物是否真的起效，研究采用了一个大胆但必要的步骤——“分析性治疗中断”（ATI），即在严密监控下让志愿者暂停服用抗病毒药物，观察体内病毒是否反弹。

药物在体内的表现如何？药代动力学数据给出了积极的反馈。如图[1]所示，研究人员对比了不同剂量下的血清药物浓度与靶点占有率。从图[1]a的血清浓度曲线可以清晰地看到，虽然2mg低剂量组（空心方块）的药物代谢较快，但10mg组（实心圆点和三角形）能够维持较高的药物暴露水平。更关键的信息来自于图[1]b的PD-1受体饱和度分析：10mg Q2W的给药方案（实心圆点）使得外周血CD8+ T细胞上的PD-1受体饱和度在最后一次给药后，依然能维持在近乎完全饱和（>95%）的状态长达约10周。这意味着，该剂量足以在相当长的一段时间内持续“松开刹车”，为免疫系统创造反击的窗口期，同时避免了肿瘤治疗中高剂量带来的过高风险。

3. 令人振奋的疗效信号：部分患者实现长达数月的“无药控制”

当药物成功“占领”了PD-1受体后，真实的抗病毒效果究竟如何？这是所有人都屏息以待的结果。在第二阶段接受10mg Q2W剂量治疗的11名参与者中，研究人员观察到了令人鼓舞的现象。

通常情况下，HIV感染者一旦停止ART药物，体内的病毒载量会在2-4周内迅速飙升。然而，在本研究的治疗组中，病毒反弹的模式发生了改变。如图[2]所示，展示了不同组别在停止ART药物后的病毒载量变化轨迹。请注意图[2]c（紫色和黑色线条），这是接受了四周10mg Budigalimab治疗的受试者数据。与图[2]d中迅速反弹且峰值极高的安慰剂组（灰色线条）形成鲜明对比，治疗组中有6名参与者（超过半数）表现出了显著的病毒控制能力：

延迟反弹：病毒卷土重来的时间被明显推后。
低病毒峰值：即便病毒反弹，其最高载量也远低于通常水平。
持久控制：最为惊人的是，有2名参与者（图[2]c中贴近底部的黑线）在整个研究期间完全不需要重新启动ART治疗，他们分别在停药后维持了长达204天和252天的无药病毒控制状态，且病毒载量始终低于200拷贝/毫升。这种现象在非自然控制者人群中是极其罕见的。

这一结果不仅仅是数字上的差异，它有力地证明了通过PD-1阻断剂逆转免疫耗竭，确实有可能帮助部分患者重获对病毒的免疫控制力，哪怕只是暂时的，也向着“功能性治愈”迈出了坚实的一步。

4. 安全性与未来展望

除了疗效，安全性是此类免疫疗法能否普及的关键。在肿瘤治疗中，PD-1抑制剂常伴随着严重的免疫相关不良事件（IRAEs）。幸运的是，得益于本研究精心设计的低剂量短程方案，Budigalimab表现出了良好的耐受性。在41名参与者中，仅有2例发生了轻度（1级）的免疫相关不良事件（甲状腺炎和甲状腺功能亢进），且均为可逆。没有出现与治疗相关的严重不良事件或死亡，这为后续更大规模的临床试验奠定了安全基础。

尽管目前的研究样本量较小，且并未所有受试者都对药物产生了积极响应，但这项1b期研究无疑点亮了一盏明灯。它证实了低剂量抗PD-1抗体在HIV治疗中的可行性，并提示我们，通过免疫调节来打破HIV的终身服药魔咒并非天方夜谭。目前，更大规模的2期临床试验正在进行中，甚至包括了与其他免疫疗法（如抗α4β7抗体）的联合使用，我们有理由期待，在不远的将来，HIV感染者能迎来一个无需每日服药的新时代。

论文信息

标题：Budigalimab, an anti-PD-1 inhibitor, for people living with HIV-1: a randomized, placebo-controlled phase 1b study.
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03993-0
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发表时间：2025-11
期刊/会议：Nature medicine
作者：Moti N Ramgopal, Jacob P Lalezari, Ana Gabriela Pires Dos Santos, ..., Jean-Pierre Routy