Nature Medicine重磅：一次输注，长期治愈？中国血友病B基因疗法交出亮眼答卷

对于血友病B患者而言，体内凝血因子IX（FIX）的匮乏如同悬在头顶的达摩克利斯之剑，随时可能因轻微碰撞而引发关节出血、血肿甚至危及生命的颅内出血。长期以来，定期输注凝血因子替代疗法虽然能缓解症状，但如同终身枷锁，不仅医疗负担沉重，且患者依从性难以保证。

基因治疗的出现，为这一困境带来了一线曙光——通过一次性给药，让肝脏长期、稳定地自身“生产”凝血因子，从而实现功能性治愈。然而，尽管全球已有相关药物获批，但在中国，这一领域尚处于空白。此外，基因治疗仍面临着免疫反应导致疗效减退、长期安全性未知等棘手挑战。

近日，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）张磊教授团队与Belief Biomed公司合作，在顶级医学期刊《Nature Medicine》上发表了关于BBM-H901注射液的最新研究成果。这项涵盖了I/II期及III期临床试验的数据，不仅展示了该疗法在安全性与有效性上的卓越表现，更为中国乃至全球血友病B患者带来了新的希望。

1. 突破传统：从“频繁输血”到“一针见效”

这项研究的核心在于一种名为BBM-H901的基因治疗药物。它利用经过基因工程改造的AAV843衣壳，搭载了活性更强的FIX-Padua变体基因，专门靶向肝脏细胞。研究团队设计了严谨的临床试验流程，首先在6名患者中进行了I/II期剂量递增研究，随后在26名患者中开展了确证性的III期研究。

如图[1]所示，研究采用了多中心、单臂、开放标签的设计。在I/II期研究确认了$5 \times 10^{12}$ vg/kg为最佳剂量且安全性良好后，III期研究进一步扩大了样本量。值得注意的是，研究设定了严格的筛选标准，排除了存在预存抗体或严重肝病的患者，以确保试验结果的纯净与可靠。

从图[1]的流程中我们可以解读出，这种阶梯式的研究设计（从安全性探索到大规模疗效验证）为后续获得坚实的数据奠定了基础。所有入组患者仅接受了一次静脉输注，随后便进入了长达52周乃至更久的随访期，这一“一次给药”的模式彻底颠覆了传统的治疗路径。

2. 疗效数据：出血率断崖式下跌

这一疗法的核心价值，最终体现在能否真正止住患者的“血”。III期临床试验的主要终点是年化出血率（ABR）的下降幅度，而结果令人振奋。

数据表明，在接受治疗后的52周内，患者的平均年化出血率从治疗前的9.7次惊人地下降至0.60次，降幅高达97.9%。更令人欣喜的是，超过80%的患者在这一年内实现了“零出血”。

这一巨大的临床获益直观地展示在图[2]中。从图[2]c可以看到，治疗前后关节出血次数呈现出断崖式的对比，治疗后的柱状图几乎“消失”在基线附近，这意味着绝大多数患者告别了关节疼痛与残疾的风险。同时，图[2]d和图[2]e展示了凝血因子浓缩物使用量的变化：治疗后，患者对外源性凝血因子的依赖减少了95%以上，中位输注次数从每年50多次降至仅2-3次，极大地减轻了患者的治疗负担。

此外，图[2]f还揭示了一个关键的长期获益指标——靶关节（Target joints）的消除。治疗前，患者平均拥有1.1个频繁出血的靶关节，而治疗52周后，所有参与者的靶关节数量全部归零。这不仅意味着出血的停止，更预示着关节病变进程的阻断。

3. 快速起效与长期稳态：独特的药代动力学优势

BBM-H901不仅疗效显著，其起效速度也极为惊人。研究发现，患者体内的FIX活性在输注后极短时间内便开始攀升。

如图[3]所示，绝大多数患者在接受载体输注后的第3天，体内的凝血因子活性就已经有了明显的提升，部分患者甚至在第6天就达到了峰值。这种“即刻起效”的特性，归功于AAV843衣壳的高肝脏亲和力以及优化的基因组设计，使得病毒载体能迅速进入肝细胞核并开始表达蛋白。这意味着患者在治疗后极短时间内就能获得保护，大大缩短了治疗窗口期。

而在长期稳定性方面，I/II期研究的长期随访数据提供了有力支撑。随访时间最长的患者数据显示，凝血因子水平在数年间保持了稳定，这意味着基因治疗带来的“治愈”并非昙花一现，而是具有持久的生命力。

4. 直面挑战：如何应对免疫反应？

尽管疗效显著，但基因治疗并非没有风险。在AAV基因治疗中，人体免疫系统对病毒衣壳的攻击（主要表现为转氨酶升高，即Transaminitis）往往会导致被转导的肝细胞死亡，进而导致疗效丧失。这是目前该领域面临的最大“拦路虎”。

在本项研究中，研究团队采用了预防性的糖皮质激素方案。虽然部分患者（III期中约26.9%）仍出现了转氨酶升高，但大多数为轻度（1-2级），且通过及时的药物干预（如增加激素剂量或联合他克莫司）得到了有效控制。

通过精细的免疫调节管理，绝大多数发生转氨酶升高的患者最终保住了来之不易的凝血因子活性。这一经验表明，标准化的监测与个体化的免疫抑制治疗是保障基因治疗成功的关键一环。

论文信息

• 标题：Factor IX-Padua AAV gene therapy in hemophilia B: phases 1/2 and 3 trials.
• 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-04012-y
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• 发表时间：2025-11-20
• 期刊/会议：Nature medicine
• 作者：Feng Xue, Mankai Ju, Tienan Zhu, ..., Lei Zhang

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