Asia Pac J Oncol NursPMID:40880637
摘要：目的：确定老年前列腺癌患者根治性前列腺切除术后6个月虚弱的纵向异质轨迹，并探索不同轨迹的预测因素。 方法：采用纵向设计，于2024年6月至2025年3月在一家三级甲等医院泌尿外科招募了248例患者。使用一般信息问卷、老年营养风险指数、健康素养管理量表、凯斯勒心理困扰量表和医学结局研究社会支持调查在基线时收集预测变量的数据。随后使用蒂尔堡虚弱指标在四个时间点进行虚弱评估：出院时、术后1个月、3个月和6个月。采用生长混合模型来检查随时间变化的虚弱轨迹。使用多元逻辑回归和决策树模型来探索虚弱异质轨迹的预测因素。 结果：在老年前列腺癌患者中确定了三种不同的虚弱轨迹：虚弱快速改善组（54.4%）、虚弱进行性恶化组（14.5%）和虚弱持续高位组（31.1%）。多元逻辑回归分析确定健康素养、营养状况、心理困扰以及存在两种或更多种合并症是虚弱轨迹的独立预测因素。决策树模型进一步强调健康素养是最有影响力的预测因素，其次是心理困扰、营养状况和社会支持。 结论：老年前列腺癌患者的虚弱轨迹表现出显著的异质性。这些发现为诊断和治疗过程中虚弱的预测因素提供了见解，可用于临床识别和监测高危患者。医疗保健提供者应根据这些预测变量制定个性化方案，以减轻虚弱进展。
Spectrochim Acta A Mol Biomol SpectroscPMID:40450799
摘要：设计、合成了一种基于甘氨酰-L-苯丙氨酸肽的席夫碱（HL）荧光探针，并使用各种分析技术对其进行了表征。研究了该席夫碱对不同金属离子的化学传感能力。该化学传感器探针对锌离子和铝离子表现出高选择性和高灵敏度，检测限分别为1.63×10⁻⁶ M和1.25×10⁻⁶ M。Job曲线分析和贝内西-希尔德布兰德关系清楚地表明，荧光探针与金属离子之间的化学计量比为1:1，锌离子的表观结合常数为1.02×10⁵ M，铝离子的表观结合常数为2.39×10⁵ M。在依次交替添加铝离子或锌离子以及乙二胺四乙酸（EDTA）的四个循环中，HL的发射强度保持可逆，证明了有效的“关-开-关”荧光响应。化合物HL代表了一个可调系统，该系统包含一个或门（OR）和一个与非门（INHIBIT）逻辑门，有两组不同的输入：（i）锌（IN1）和铝（IN2），以及（ii）锌/铝（IN1）和EDTA（IN2），以荧光发射作为输出。此外，使用锌（IN1）、铝（IN2）和EDTA（IN3）作为输入实现了一个蕴含逻辑门。此外，该探针在很宽的pH范围内对实际水样中的锌和铝进行定量检测显示出优异的潜力。使用密度泛函理论（DFT）计算确定了化合物（HL、HL-Zn和HL-Al）的优化分子几何结构和最高占据分子轨道-最低未占据分子轨道（HOMO-LUMO）能隙。
Eur J Med ChemPMID:40815902
摘要：引入了SS-、RR-、SR-和RR/SS构型的1,3-二乙基-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-亚基作为新型基于咪唑啉的N-杂环卡宾（NHC）配体，用于设计具有抗肿瘤活性的（NHC）金（I）配合物（卤代（NHC）金（I）配合物：氯代（5a-d）、溴代（6a-d）、碘代（7a-d）；SS,SS-、RR,RR-、SR,SR-和RR,SS构型的[(NHC)Au(I)]配合物：8a-d）。SS构型配合物5a-7a的X射线结构显示苯环呈双赤道排列，且柱状结构受到干扰，金-金距离增加（>5.6 Å）。SR构型迫使苯环处于NHC平面上方的顺斜位置，仅允许形成分离的二聚体（5c-7c）。对于[(NHC)Au(I)]配合物8c，在晶体中观察到单分子。空间和动态条件减少了溶液中配体的重排，从而提高了稳定性。这些配合物在卵巢癌细胞（A2780wt（野生型）、A2780cis（顺铂耐药））中显示出比乳腺癌细胞（MDA-MB-231、MCF-7）更高的生长抑制作用，并克服了A2780细胞中的顺铂耐药性（在A2780wt中的作用 = A2780cis）。氯代和溴代（NHC）金（I）配合物产生了相当的效果，因为存在快速的Br/Cl交换（6a-d → 5a-d）。碘代（NHC）金（I）配合物7a-d更具活性，这是由于部分降解为8a-d。后者是本研究中细胞毒性最大的化合物。NHC配体的构型不影响配合物的细胞毒性。对映体和非对映体表现出相同的抗代谢作用。以5a-d和8a-d为例，研究了细胞摄取情况。在孵育30分钟内，A2780wt和MDA-MB-231细胞中的金含量达到最大值。在对应于抗增殖作用的半数最大抑制浓度（IC）值的浓度下（5a-d：20 μM，8a-d：5 μM），5b、5c和5d在A2780wt细胞中诱导的金含量几乎相同，比5a低30-50%。[(NHC)Au(I)]配合物的积累趋势为8d < 8a < 8b < 8c。此外，5a-d抑制了A2780wt细胞中的环氧合酶-1（COX-1）和硫氧还蛋白还原酶（TrxR），并上调了谷胱甘肽（GSH）水平。相反，8a-d没有降低COX-1和TrxR活性，但导致GSH适度下调。GSH水平没有因谷胱甘肽二硫化物（GSSG）而降低，表明8a-d影响GSH的形成。© 2017爱思唯尔公司。保留所有权利。
Eur J Med ChemPMID:40812066
摘要：赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）在癌症中经常过度表达，通过去除致癌组蛋白标记H3K4me1/2和H3K9me1/2来驱动肿瘤进展，使其成为一个引人注目的治疗靶点。自发现以来，抑制LSD1可抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移，促使抑制剂得到广泛开发。反苯环丙胺衍生物是最有效的抑制剂类别，其IC值在亚微摩尔至纳摩尔范围内。临床评估的候选药物如TCP、ORY-1001和INCB059872；单独或联合给药；通过结合其FAD辅因子不可逆地抑制LSD1。本综述系统地分析了所有报道的基于反苯环丙胺的LSD1抑制剂，阐明了它们的构效关系（SAR）、合成策略、作用机制见解和抗癌概况。重点介绍了增强效力和选择性的关键SAR修饰。总的来说，这些抑制剂显示出显著的治疗前景。我们进一步讨论了优化LSD1靶向癌症治疗的挑战（如选择性、耐药性）、机遇和未来方向。
Eur J Med ChemPMID:40886680
摘要：成纤维细胞活化蛋白（FAP）几乎仅在癌症相关基质细胞上表达，这使其成为正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的一个有前景的靶点。虽然镓或铝[F]F标记的FAP抑制剂（FAPIs）已得到详细表征，但含有共价结合F标记的FAPIs的潜在优势在很大程度上仍不为人知。本研究的目的是通过比较两种含有共价结合F标记的FAPIs和基于螯合剂的放射性配体铝[F]F-FAPI-42来填补这一空白。F标记的FAPIs通过直接（6-[F]F-FAPI）或间接（[F]AFA-FAPI）放射性氟化或通过铝[F]F螯合方法（铝[F]F-FAPI-42）制备，其放射性示踪剂的活性产率为11-57%，摩尔活性为5-170 GBq/μmol。细胞摄取研究表明，与HT1080-WT细胞相比，所有三种候选物在HT1080-FAP中的积累显著更高。6-[F]F-FAPI和铝[F]F-FAPI-42在接种了这两种细胞系的小鼠和患有皮下DSL-6A/C1肿瘤的大鼠中显示出相当的FAP选择性和肿瘤摄取，而对于[F]AFA-FAPI未观察到体内FAP选择性。在皮下肿瘤模型中，铝[F]F-FAPI-42表现出较低的肝胆排泄和从FAP阴性组织中更快的清除。相比之下，在脑内U87胶质瘤肿瘤模型中，6-[F]F-FAPI显示出更高的肿瘤摄取和更好的肿瘤滞留。与已确立的胶质瘤示踪剂[F]FET相比，两种靶向FAP的示踪剂对脑内肿瘤的可视化肿瘤与背景比值高出两倍以上。总之，虽然基于螯合剂的放射性配体铝[F]F-FAPI-42非常适合外周肿瘤的可视化，但具有共价结合F标记的6-[F]F-FAPI在脑肿瘤成像方面显示出更有利的特性。
Eur J Med ChemPMID:40803165
摘要：Pin1是一种磷酸化依赖性肽脯氨酰异构酶，它特异性识别并催化pSer/Thr-Pro基序的顺反异构化。它在细胞周期调控、信号转导和肿瘤发生中起着关键作用。由于其在多种癌症类型中过表达，Pin1已成为开发抗癌药物的一个有前景的靶点。然而，Pin1相对浅而平的表面给传统小分子抑制剂设计带来了重大挑战。为了克服这些限制，我们采用了基于X射线晶体学的片段筛选策略，并从一个精心策划的片段库中鉴定出约50种Pin1-片段复合物结构。系统的结构分析揭示了几个可成药的结合热点，包括特征明确的催化中心（位点1）和催化残基Cys113附近的一个相邻区域（位点2）。这两个位点都支持与多种片段支架的稳定结合。值得注意的是，几个片段在多个位点表现出协同结合，突出了它们作为多功能抑制剂设计支架的潜力。此外，一部分片段对Cys113具有反应性，其共价结合模式通过晶体学和质谱分析得到证实。酶抑制试验进一步证明，几个片段在溶液中有效抑制Pin1活性，验证了它们作为先导化合物的潜力。总之，本研究通过结构驱动的片段筛选方法系统地绘制了Pin1上的功能性结合口袋，扩展了其可成药范围，并确定了关键结构特征和片段化学类型，以指导选择性、明确的Pin1抑制剂的开发。
Eur J Med ChemPMID:40812069
摘要：刚地弓形虫是一种专性细胞内寄生虫，全球约三分之一的人口受到感染，这使得弓形虫病成为一个重大的公共卫生问题。目前的治疗方法——通常是乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合使用——仅限于感染的急性期，而且常常会引起过敏反应和严重的副作用。海生喹啉类化合物（MQs）是一类最初从海洋微生物中分离出来的化合物，已显示出有前景的药理学特性，包括在体外和体内模型中均具有抗刚地弓形虫活性。为满足对更有效、更安全疗法的需求，本研究调查了新型合成MQ衍生物对该寄生虫的抑制作用。合成了17种带有吲哚基团并入海生喹啉骨架的MQs。评估了所有化合物对细胞内刚地弓形虫速殖子（RH株）的半数最大有效浓度（EC）以及对人包皮成纤维细胞（HFFs）的半数最大细胞毒性浓度（CC）。计算了选择性指数（SI = CC/EC）。两种衍生物表现出出色的选择性，SI值分别为516和751，同时在计算机辅助的药物代谢及药物动力学性质预测方面具有良好特性，包括高胃肠道吸收、血脑屏障通透性以及无预测毒性。这些发现支持了基于吲哚的MQs作为治疗弓形虫病进一步临床前开发的有前景候选药物的潜力。
Spectrochim Acta A Mol Biomol SpectroscPMID:40446716
摘要：类胡萝卜素是一大类化学物质，其中某些类胡萝卜素已显示出改变人类代谢途径的能力。番茄红素就是一种用于癌症预防和治疗的类胡萝卜素。尽管如此，类胡萝卜素对脑癌细胞代谢和单个细胞器功能的确切影响仍不清楚。在本研究中，我们建议使用拉曼光谱和成像技术在单细胞水平分析类胡萝卜素代谢。本文旨在探索三种具有代表性的类胡萝卜素化合物，以更好地了解它们的总体作用及其对脑癌细胞的影响。因此，利用拉曼技术，我们分析了未添加以及添加了藏红花素、岩藻黄质和叶黄素的星形细胞瘤细胞（CRL-1718细胞系）。我们的拉曼研究表明，在实施类胡萝卜素后癌细胞的代谢会发生改变。我们发现类胡萝卜素会影响脂质含量（基于1444 cm处谱带的强度）和单个细胞内细胞色素c的氧化还原状态（基于1583 cm处谱带的强度）。
Eur J Med ChemPMID:40848519
摘要：B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族作为细胞死亡的三方开关，通过蛋白质-蛋白质相互作用，精确调节内在凋亡途径以响应各种细胞信号应激。作为关键且独特的成员，髓样细胞白血病-1（Mcl-1）对于内在凋亡途径中线粒体功能的调节至关重要。Mcl-1在众多血液系统恶性肿瘤以及实体瘤中过度表达，与肿瘤发展、预后不良和化疗耐药密切相关。因此，它是癌症治疗中一个有前景的治疗靶点。2018年，我们综述了2012年至2017年小分子Mcl-1抑制剂的研究进展。本综述旨在总结小分子Mcl-1抑制剂（根据其核心骨架）或降解剂作为有前景的抗癌药物（2018年至今）的最新研究进展。此外，还提供了大多数化合物相应的构效关系（SARs）。此外，还阐明了一些强效化合物与Mcl-1蛋白复合物的共晶体结构。本综述有望为从事开发更有效的靶向Mcl-1小分子抑制剂或降解剂的药物化学家提供有价值的见解。
Eur J Med ChemPMID:40884958
摘要：Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), the catalytic subunit of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), plays a pivotal role in epigenetic regulation by catalyzing the trimethylation of histone H3 at lysine 27 (H3K27me3), leading to transcriptional repression of target genes. Dysregulation of EZH2 has been implicated in various cancers, including lymphomas, prostate, and breast cancers, by promoting oncogenic transformation and tumor progression. Targeting EZH2 has been regarded as a promising strategy for cancer therapy. Over the past decade, significant progress has been made in the development of EZH2 inhibitors and degraders, several of which have been approved or are undergoing various clinical trials. These agents function by competing with the cofactor S-adenosyl-l-methionine (SAM) at the active site within the SET domain of EZH2, thereby preventing the methylation of H3K27 and reactivating silenced tumor suppressor genes. In addition, next-generation strategies, including dual EZH1/EZH2 inhibitors, PROTAC-based degraders, and combination regimens with immunotherapy or hormonal therapy, are being actively explored to enhance therapeutic benefit and overcome resistance mechanisms that limit monotherapy efficacy. This review provides an overview of the current landscape of EZH2-targeted therapies since 2020 and future directions for optimizing their application.
Eur J Med ChemPMID:40882436
摘要：Since the outbreak of SARS-CoV-2 in recent years, our society has become more aware that zoonotic diseases pose a real threat. Therefore, the demand for small molecules that target host proteins, essential for viral entry and replication, has increased as an interesting strategy for the development of antiviral agents, as these agents may be effective against several different pathogens. NAK kinases is one such potential target family because they are involved in a variety of cellular functions, hijacked by viruses to invade host cells, such as clathrin-mediated endocytosis. A large number of different inhibitors have already been reported targeting NAK kinases, but there are still no compounds that selectively target AAK1 over other NAK family members, in particular the closely related family member BIKE. Here, we developed a series of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based macrocyclic NAK inhibitors, starting from the acyclic AAK1 inhibitor LP-935509. Through a structure-guided activity relationship study within the NAK family, we identified potent AAK1 inhibitors 16, 18 and 27, which show promising selectivity within the NAK family. The inhibitors showed a potent inhibition of the phosphorylation of the AP-2 complex and the antiviral activity of the compounds was evaluated against various RNA viruses.
Eur J Med ChemPMID:40882438
摘要：Chronic pain has become a major factor affecting the quality of human life. Nav1.7 is a subtype of neuronal voltage-gated sodium channel. Its mutation is closely related to pain syndrome. By inhibiting the function of Nav1.7, it can effectively relieve pain. As a result, it has been extensively researched as a hot target for pain management. In this manuscript, a series of new arylsulfonamide compounds based on Nav1.7 were designed and synthesized. The biological properties of these compounds were assessed through various experiments, including in vitro and in vivo evaluations, microsomal stability, selectivity, hERG and pharmacokinetic studies. Compound 50 was found to show favorable microsomal stability, in vivo safety, high selectivity and a low potential risk of cardiotoxicity. Further in vivo studies showed that compound 50 had a faster onset of action and better analgesic efficacy in several pain models than positive control. In addition, molecular docking results showed that compound 50 formed 2 hydrogen bonds and π-π stacking interactions with amino acid residues in the lipid exposed pocket of Nav1.7. These results suggested that compound 50 might be a potent candidate for the treatment of neuropathic pain.
Eur J Med ChemPMID:40848518
摘要：Lugdunin, a newly discovered antibiotic with a unique structure, emerged during a decade-long antibiotic discovery void and is considered a promising lead for combating drug-resistant bacteria. However, its narrow spectrum targeting only Gram-positive bacteria and its structural limitations have hindered its development and clinical application. Herein, inspired by our previous combinatorial modification strategies for lugdunin, we designed and synthesized a series of multi-cationic lugdunin derivatives using a biphenylmethyl modification on the tryptophan indole structure combined with multi-cationic amino acid mutations, aiming to expand its antimicrobial spectrum. Our results showed that the optimized derivative, Lug-15, exhibited strong antibacterial activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria, including Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Lug-15 rapidly kills bacteria primarily through membrane disruption and had a very low propensity to induce bacterial resistance. Additionally, it demonstrated low hemolytic toxicity and significant therapeutic potential in various infection models, including keratitis caused by MRSA and P. aeruginosa, MRSA-induced pneumonia, thigh muscle infection, and wound infection, indicating Lug-15's broad-spectrum therapeutic potential. Therefore, this study overcomes the historical limitation of prior SAR attempts and offers a new lead for combating drug-resistant bacteria.
Eur J Med ChemPMID:40884960
摘要：The ABCG2 transporter is an efflux pump that can transport various anticancer drugs and is strongly associated with multidrug resistance (MDR) in cancer. A promising strategy to combat MDR mediated by this transporter is through functional inhibition. However, there are currently no potent selective ABCG2 inhibitors in clinical trials. Chalcone, a privileged scaffold, can be easily synthesized to produce a wide array of derivatives with diverse biological applications. Notably, chalcone derivatives have been identified as inhibitors of ABC transporters, including ABCG2. In this study, we synthesized and evaluated a series of twenty chalcone derivatives as potential ABCG2 inhibitors. Out of these, ten compounds were found to completely inhibit ABCG2 transport activity. Among them, compounds 10, 19, and 20 demonstrated particularly high potency, with EC values (compound concentrations giving a half-maximal inhibition) of 0.34, 0.83, and 0.94 μM, respectively. These three promising chalcone derivatives selectively inhibited ABCG2, enhanced the binding of the 5D3 conformational antibody, and exhibited low cytotoxicity, with estimated IG values (compound concentrations giving a half-maximal cell viability) exceeding 50 μM. The therapeutic ratio (TR), calculated as the ratio of IG to EC values, revealed that 10 had a TR greater than 147, nearly 3-fold higher than those of 19 (greater than 60) and 20 (greater than 53). Modeling studies, while biased towards the conformation of the selected starting compound, successfully reproduced relevant interactions with residues Phe439 and Asn436, which are consistent with ABCG2 inhibition. Finally, 10 was shown to chemosensitize cell lines that overexpress ABCG2, effectively overcoming the MDR phenotype mediated by this transporter.
Spectrochim Acta A Mol Biomol SpectroscPMID:40446719
摘要：药物重新定位和再利用是一种具有成本效益的新药开发策略，而药物共晶是一种快速有效的技术手段。乙酰水杨酸是一种BCS II类药物，存在高渗透性和低溶解度的局限性，药物的安全性和有效性受到很大影响。与其他成晶剂共结晶被认为是一种有前景的技术手段，它不仅可以提高溶解度，还能改善溶出速率和稳定性。本文采用研磨法制备了乙酰水杨酸与精氨酸的共晶。通过X射线衍射（XRD）、太赫兹光谱（THz-TDS）和拉曼光谱（Raman）对原料、混合物及所得共晶进行了理化表征。在共晶的特征峰上观察到明显差异，证明了共晶的形成。了解共熔过程中晶格振动的基本性质具有挑战性，但可以通过理论计算来实现。通过运用密度泛函理论（DFT）计算，可以获得两种药物共晶的分子构型和振动光谱，从而更深入地了解药物分子在低频范围内的振动模式。此外，本研究证明了太赫兹时域光谱（TDS）技术在检测药物共晶中分子间氢键相互作用方面的灵敏度。将共晶分子与活性药物成分（API）分子进行比较时，发现共晶在分子间氢键和色散力的驱动下具有更好的结合能。
Eur J Med ChemPMID:40839918
摘要：Blocking the membrane fusion function mediated by the S2 subunit 6-helix bundle (6-HB) structure is an effective strategy for treating coronavirus infections. However, the 6-HB structure of infectious bronchitis virus (IBV) remains unclear, hindering the development of targeted drugs. In this study, we predicted the 6-HB structure of IBV via in silico and designed an antiviral peptide HR2P based on this structure. This peptide, derived from a conserved HR2 domain identified via amino acid sequence alignment of 511 IBV strains, disrupted IBV-mediated intercellular membrane fusion. The inhibition results demonstrated that HR2P had broad-spectrum inhibitory activity against different IBV strains representing four dominant genotypes in vitro, reducing viral proliferation and replication by 100- to 1000-fold. Notably, the most potent suppression was observed against the IBV Sczy3 strain of the predominant GI-19 genotype. Meanwhile, in vivo treatment with HR2P effectively mitigated IBV infection and reduced horizontal transmission capacity, as evidenced by reduced morbidity and mortality in IBV-infected chickens and alleviated tracheal and kidney damage. Early administration of HR2P showed superior suppression efficacy. Therefore, the HR2P peptide demonstrates potential as a targeted therapeutic agent against IBV, offering a foundation for IBV prevention strategies.
Eur J Med ChemPMID:40839916
摘要：The diterpene andrographolide, a nature-derived product, exerts a wide range of pharmacological effects, including anti-inflammatory, antiviral, immunostimulatory, and anticancer activities, due to its ability to target multiple pathways. In this study, some andrographolide derivatives of an enlarged decalin structure with a seven-membered ring or an isoxazole-fused decalin structure were designed, synthesized, and evaluated for their activity against cancer cell growth and angiogenesis. Among them, compound AGW-11 (designated as compound 8) showed potent and broad-spectrum anticancer activity and anti-angiogenic activity in vitro. Mechanistically, 8 was found to effectively suppress the phosphorylation of EGFR and ERK½ and induce 4T1 cell apoptosis in a gradient concentration-dependent manner; while 8 inhibited angiogenesis by reduction of HUVEC proliferation, tube formation and cell invasion, and decreased VEGFR2 kinase activity and lowered VEGFR2 and ERK1/2 phosphorylation. The results from in vivo anti-4T1 tumor-bearing mouse model showed that treatment with 8 significantly suppressed tumor growth and decreased the probability of lung tumor metastasis, as previously reported AGS-30 (2). Consistent with the in vitro results, the in vivo data demonstrated that the anti-angiogenic and anti-tumor effects of 8 in a mouse xenograft model. Treatment with 8 effectively inhibited expressions of Ki67, CD31 and VEGF in tumors, suggesting that 8 inhibits tumor angiogenesis. Meanwhile, the apoptotic factor cleaved caspase 3 was elevated that tumor cells was induced to death after treatment with 8. These findings will facilitate our andrographolide-related drug discovery efforts.
Eur J Med ChemPMID:40812065
摘要：The rampant overuse of antibiotics has triggered widespread bacterial resistance, further exacerbated by biofilm-forming pathogens and non-mutating persisters, necessitating urgent development of novel antibiotics. Here, a series of bis-pyridinium cationic amphiphilic antimicrobial small molecules were designed and synthesized. Structure-activity relationships indicated that the hydrophobic tail chain length is crucial for the antibacterial activity. In vitro bioassay demonstrated that compound 3g exerted potent antibacterial activity (MIC = 1 μg/mL and MIC = 2 μg/mL) while also exhibiting low hemolytic activity (HC > 1000 μg/mL), capability for rapid and complete bacterial sterilization, a longer post-antibiotic effect (PAE), and hardly induce bacterial resistance. Encouragingly, when 3g was used to combat persisters and biofilms in vitro, it demonstrated powerful bactericidal effects. Mechanistic studies indicated that 3g exerted its antimicrobial action through related membrane activity and was associated with membrane components phosphatidylglycerol (PG) and cardiolipin (CL), inducing content leakage, and ultimately causing bacterial death. Notably, 3g demonstrates superior in vivo antibacterial activity compared to vancomycin. Overall, these findings deliver important insights into the development of amphiphilic antimicrobial peptide mimics while validating the potential of 3g as an effective antimicrobial.
Eur J Med ChemPMID:40882439
摘要：随着抗菌药物耐药性的不断上升以及传统疗法的持续失败，开发针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的创新药物对于有效的临床治疗至关重要。在此，设计了一种源自哈尔满的新型二甲基季铵盐5b，它表现出强大的抗MRSA活性，包括对临床菌株（MIC = 0.25 - 0.5μg/mL）具有快速杀菌模式、缓慢获得耐药性、良好的稳定性以及低细胞毒性和溶血毒性。此外，化合物5b在小鼠皮肤感染模型中显示出有效的治疗效果，与万古霉素相比具有竞争力。机制研究表明，化合物5b通过减少细胞外多糖抑制生物膜形成，通过与肽聚糖和脂磷壁酸（LTA）结合破坏细胞壁的结构和功能，通过与磷脂酰乙醇胺（PE）相互作用靶向细胞膜，伴随去极化、通透性改变和完整性破坏。特别是，化合物5b可进一步降低细胞内代谢活性，通过增加活性氧（ROS）水平、降低谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）活性来破坏氧化还原平衡。此外，化合物5b可通过自发过程以熵和焓驱动的方式与DNA结合。总体而言，这项工作提供了一个突出的抗MRSA先导候选物，通过多靶点机制来应对耐药感染。
Int ImmunopharmacolPMID:40976054
摘要：目的：细胞焦亡与痛风的急性发作和自发缓解有关，但其具体调控机制尚不清楚。本研究旨在探讨X连锁DEAD盒解旋酶3（DDX3X）作为影响细胞焦亡的枢纽分子在调节痛风性炎症中的潜在作用。 方法：采用生物信息学分析来鉴定细胞焦亡和痛风相关基因及其潜在联系。用尿酸钠晶体刺激巨噬细胞（THP-1）（0、3、6、9、12小时）以构建痛风性炎症模型。检测DDX3X、白细胞介素-1β（IL-1β）和经典细胞焦亡途径分子。通过免疫荧光评估活性氧（ROS）水平以及DDX3X与NLRP3的共定位。为了确定DDX3X对细胞焦亡和痛风性炎症的影响，在敲低和过表达DDX3X后，通过蛋白质印迹法检测细胞焦亡关键基因和IL-1β。 结果：生物信息学证实细胞焦亡参与痛风，并鉴定出9个痛风-焦亡相关基因（Gout-PRGs）。对这9个Gout-PRGs的相关性分析表明，DDX3X与NLRP3密切相关。验证表明痛风患者外周血单个核细胞（PBMCs）中DDX3X表达升高。在体外痛风性炎症模型中，经典细胞焦亡途径分子和DDX3X的表达均呈现明显的非线性特征，并且与ROS积累和IL-1β表达呈平行趋势。免疫荧光结果显示DDX3X与NLRP3有明显的共定位。在氧化应激的早期（3小时）和晚期（9小时）敲低和过表达DDX3X后，NLRP3、IL-1β和细胞焦亡分子均呈现特征性变化。 结论：DDX3X可通过激活NLRP3炎性小体和介导巨噬细胞焦亡来调节痛风性炎症。
Int ImmunopharmacolPMID:41037851
摘要：背景：黄芪多糖（APS）已被证明可减轻肌肉萎缩。本研究探讨了APS对D-半乳糖（D-gal）诱导的C2C12成肌细胞线粒体自噬的影响及其潜在机制。 方法：使用CCK-8法评估C2C12成肌细胞的细胞活力。为进一步阐明APS的作用，我们评估了有无O-连接N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT）时C2C12成肌细胞的骨骼肌细胞直径和线粒体自噬。采用肌球蛋白重链（MyHC）免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹分析。进行免疫共沉淀（Co-IP）实验和免疫荧光染色以检测OGT与PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）之间的相互作用。在体内，用D-半乳糖处理雄性C57BL/6 J小鼠以诱导肌肉减少症，并给予APS以评估其对肌肉功能和线粒体健康的影响。 结果：APS通过OGT诱导O-连接N-乙酰葡糖胺化促进体外线粒体自噬。敲低OGT显著削弱了APS的保护作用。OGT通过S425位点用O-连接N-乙酰葡糖胺修饰PINK1。在体内，APS治疗显著改善了D-半乳糖诱导的肌肉减少症小鼠的握力和肌肉质量。组织学分析显示腓肠肌纤维横截面积增加，蛋白质免疫印迹分析显示肌肉组织中LC3II、PINK1和帕金蛋白的表达增强。 结论：总体而言，APS促进OGT介导的O-连接N-乙酰葡糖胺化以稳定PINK1，从而促进体外D-半乳糖处理的C2C12成肌细胞中的线粒体自噬。在体内，APS改善了肌肉减少症小鼠模型的肌肉功能和线粒体健康。这些发现表明APS可能作为肌肉萎缩及相关病症的潜在治疗剂。
Int ImmunopharmacolPMID:40987022
摘要：背景：单独进行自然杀伤（NK）细胞或T细胞的过继性转移需要较长的准备时间。我们开发了一种快速共培养系统，包括细胞因子诱导的记忆样NK（CIML NK）细胞和活化T细胞（Ac-T），以及肿瘤穿透肽iRGD。 方法：将外周血单个核细胞（PBMC）用白细胞介素（IL）-12/15/18预处理16小时，然后洗涤以诱导记忆NK表型。通过慢病毒转导产生K562-CD48-41BBL-mbIL-21细胞，并用作饲养细胞，从PBMC中扩增和激活NK细胞7天。在第7天，加入抗CD3单克隆抗体（OKT3）和抗CD28单克隆抗体（CD28.2），并过夜洗涤24小时。将iRGD修饰的CIML NK&Ac-T细胞（CIML NK&Ac-T-iRGD）的体外（细胞毒性、细胞因子）和体内（肿瘤抑制、生存）功能与未添加CD3/CD28的CIML NK&T-iRGD进行比较。 结果：我们建立了一个包含NK细胞和T细胞的一周快速共培养系统。该系统显著增加了细胞因子分泌，并对胃癌细胞系表现出强大的体外细胞毒性，在胃癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长并延长生存期。值得注意的是，iRGD修饰的CIML NK&Ac-T细胞比CIML NK&T细胞显示出更好的疗效。 结论：我们的数据表明，用于过继性细胞转移的iRGD修饰的CIML NK&Ac-T细胞快速共培养系统在胃癌中显示出强大的抗肿瘤作用。这种方法省时且节省成本，与传统NK细胞疗法相比具有更广泛的临床应用潜力。
Int ImmunopharmacolPMID:40957175
摘要：背景：急性肺损伤（ALI）涉及严重的炎症和氧化应激。铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，免疫细胞浸润越来越被认为是ALI的核心机制。 方法：本研究将来自GEO的转录组和miRNA数据集与来自FerrDb的铁死亡相关基因集进行整合。应用差异表达、富集分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、单样本基因集富集分析（ssGSEA）和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建来鉴定关键基因。在小鼠脂多糖（LPS）诱导的ALI模型中，使用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质印迹法、肺损伤评估和铁死亡标志物分析进行实验验证。此外，进行双荧光素酶报告基因测定以验证miR-21a-5p与早期生长反应蛋白1（EGR1）3'非翻译区（UTR）的直接结合。 结果：22个铁死亡相关基因在炎症和白细胞介素-17信号通路中差异表达并富集。通过交叉PPI和WGCNA结果鉴定出5个关键基因（白细胞介素6、白细胞介素1β、金属蛋白酶组织抑制因子1、活化转录因子3和EGR1）。EGR1与免疫浸润呈正相关，并在LPS诱导的ALI中被验证为显著上调。敲低EGR1可减轻铁死亡，减少活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和铁积累，恢复谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和铁蛋白重链1（FTH1）的表达，并改善肺功能。铁死亡诱导剂埃拉斯汀可逆转这些保护作用。一个miRNA- mRNA网络表明小鼠miR-21a-5p调节EGR1，双荧光素酶报告基因测定进一步证实了miR-21a-5p与EGR1 3'UTR的直接结合。 结论：EGR1是连接LPS诱导的ALI中铁死亡和免疫细胞浸润的核心调节因子。靶向miR-21a-5p-EGR1轴可能为急性肺损伤提供新的诊断和治疗策略。
Int ImmunopharmacolPMID:40987026
摘要：黑色素瘤是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，在中国患者中，肢端和黏膜亚型对免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性尤为明显。这种耐药性的一个关键驱动因素是糖酵解驱动的乳酸积累，它会形成一个免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。丹酚酸B（Sal B）是一种从丹参中提取的天然化合物，已显示出治疗前景，但其抗黑色素瘤机制在很大程度上仍不明确。在此，我们利用网络药理学预测了Sal B在黑色素瘤中的潜在核心靶点，并在A375细胞和异种移植小鼠模型中验证了Sal B的抗肿瘤作用。Sal B显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭，诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡，并抑制糖酵解活性。在体内，Sal B显著降低肿瘤生长，转录组分析显示免疫相关基因上调，包括肿瘤坏死因子（TNF）途径中的基因。一致地，Sal B治疗增加了自然杀伤（NK）细胞和CD8 T细胞的比例，表明它可能通过代谢重编程和免疫激活重塑TME。与单药ICI相比，Sal B具有双重代谢免疫调节作用，为中国患者中普遍存在的难治性黑色素瘤的综合免疫治疗提供了一条新途径。其天然来源和多靶点特性可能进一步降低毒性并提高治疗精准度，支持个性化治疗策略的开发。
Sci Transl MedPMID:41337546
摘要：流感相关肺曲霉病（IAPA）是一种严重的真菌二重感染，影响患有流感的重症患者。目前的治疗针对致病病原体，但未解决导致发病的宿主免疫反应失调问题。宿主导向的免疫疗法可以弥补这一治疗空白。在此，我们使用患者样本和IAPA小鼠模型研究了驱动IAPA的宿主-病原体因素。我们确定白细胞介素-1（IL-1）介导的炎症、中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外陷阱（NET）释放是IAPA发病机制的关键特征。这种炎症导致免疫失衡，中性粒细胞效应功能缺陷，包括活性氧生成（ROS）受损和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活化受损，从而损害针对曲霉的真菌宿主免疫反应，使其进入一个允许其生长的环境。用阿那白滞素阻断IL-1受体可减轻炎症和NET释放，恢复中性粒细胞中的ROS生成，并使流感病毒感染的小鼠免于侵袭性肺曲霉病。我们的研究结果强调了IL-1驱动的炎症在导致IAPA的免疫功能失调中的关键作用，并表明阿那白滞素是一种有前景的针对IAPA患者的免疫调节疗法。
Int J Food MicrobiolPMID:40913991
摘要：酿酒酵母与非酿酒酵母通过分泌代谢产物进行的相互作用在塑造葡萄酒香气特征方面起着关键作用，但其潜在机制仍未得到充分理解。本研究采用细胞/培养基分离策略，结合转录组学和代谢组学分析，以阐明酿酒酵母代谢产物对葡萄酒发酵过程中德尔布有孢圆酵母香气生物合成的影响。结果表明，酿酒酵母代谢产物抑制了德尔布有孢圆酵母的生长，并抑制了几种关键挥发性化合物的产生，包括乙酸乙酯、丁酸乙酯和2-苯乙醇。转录组分析显示，德尔布有孢圆酵母中参与香气合成途径的关键基因显著下调，特别是EHT1/EEB1、ARO10、ADH3、HOM2、FAS1和FAS2。非靶向代谢组学分析鉴定出867种代谢产物，其中来自酿酒酵母的5种差异产生的代谢产物显著影响了德尔布有孢圆酵母的香气形成。值得注意的是，腺苷（ADO）、甘油磷酸胆碱（GPC）和2-羟基异己酸（HIA）提高了癸酸乙酯（237.63%）和2-苯乙醇（29.06%）的产量，而N-辛酰甘氨酸（NOG）增加了辛酸乙酯（229.29%）和辛酸（219.36%）的产量。重要的是，吲哚-3-甲醛（ICA）对德尔布有孢圆酵母的生长具有显著抑制作用，并降低了大多数香气化合物的浓度。这些发现为葡萄酒发酵过程中酵母之间的代谢相互作用提供了新的见解，并为酿酒师提供了有针对性地调节葡萄酒香气特征的策略方法。
Int J Food MicrobiolPMID:40934802
摘要：单核细胞增生李斯特菌是植物性肉类替代品（PBMA）中备受关注的一种病原体。在各种条件下测试单核细胞增生李斯特菌在实际产品中的生长行为，需要筛选大量的条件和时间点，这既耗时又昂贵。现已开发出一种具有代表性的PBMA模型，可用于测试在不同生长抑制参数存在的情况下单核细胞增生李斯特菌的生长情况。为了尽量减少操作和一次性使用，采用小型化最大可能数（mMPN）方法对单核细胞增生李斯特菌进行计数，该方法与菌落形成单位（CFU）计数具有良好的相关性。该PBMA模型还针对一系列温度（7-15°C）、水活度（低至0.940，通过NaCl调节）以及乳酸和乙酸浓度（分别高达2.5 mM和6 mM未解离酸）进行了验证。对单核细胞增生李斯特菌菌株FBR017的生长进行了定量，并确定了动力学生长参数。除大豆外，还测试了其他植物蛋白来源，包括豌豆、小麦以及小麦/大豆组合。所有基质都能轻易支持单核细胞增生李斯特菌FBR017的生长，根据拟合数据确定的所有蛋白质类型的生长速率相似，这表明植物蛋白类型对PBMA中单核细胞增生李斯特菌的生长速率没有显著影响。所提出的PBMA模型能够改变未解离有机酸（乳酸和乙酸）的浓度以及其他参数（pH值、水活度、NaCl）。这使得在PBMA基质中以所需水平确定各个生长抑制参数的影响成为可能，而这在工业生产的产品中进行测试是不切实际的。
Int J Food MicrobiolPMID:40913990
摘要：在肉类和禽类屠宰加工过程以及食品加工环境中，使用化学抗菌剂之外的其他方法来处理 carcasses，这受到了全球消费者的关注。研究了细菌细胞浓度、膜通透剂以及光敏剂姜黄素（PSC）对大分子的影响，这些因素对沙门氏菌在培养基模型、鸡皮上的灭活作用以及对不锈钢上单核细胞增生李斯特菌生物膜的灭活作用。在液体培养基系统中，添加30mg/mL氯化钙或更高浓度时，与单独使用PSC处理相比，沙门氏菌水平显著降低。氯化钙与PSC联合使用对鸡皮上沙门氏菌的灭活没有增强作用。沙门氏菌细胞密度对单独使用PSC处理没有影响，但当沙门氏菌数量为5至7 log CFU/mL时，与大于7 log CFU/mL相比，PSC与氯化钙联合使用更有效。添加氯化钙导致的光灭活活性增加是由于膜通透性增加以及PSC的细胞摄取增加。PSC介导的光灭活导致细菌DNA破坏。不锈钢上的生物膜暴露于PSC后，单核细胞增生李斯特菌减少了>3.0 log CFU/cm。本研究强调了在体外、食品和食品接触表面评估光动力灭活系统的重要性，以及水分散性姜黄素在控制产品和食品加工环境中食源性病原体方面的潜在用途。 （注：carcasses 原词有误，可能是carcasses，意为屠体、畜体等，这里按推测翻译）
Int J Food MicrobiolPMID:40907291
摘要：围绕耐冷梭菌导致真空包装牛肉变质的讨论已经持续多年。然而，牛肉生产链方面的调查却很缺乏。本研究旨在确定这些细菌在屠宰场和切割厂中的污染位点以及它们在牛肉中的存在情况。为此，对来自一家 cattle 屠宰场和一家牛肉切割厂的815份拭子和85份牛肉样本，以及来自维也纳（奥地利）零售市场的71份真空包装牛肉样本进行了分析。应用了三种定量聚合酶链反应（qPCR）系统、16S核糖体RNA（rRNA）测序和培养方法。梭菌在牛皮以及击晕和去皮部位的存在率很高。总体而言，来自切割厂和零售市场的牛肉分别有35.3%和31.0%检测呈阳性。在牛肉样本中检测到的主要菌种为嗜冷肉梭菌、嗜冷栖热梭菌、嗜温梭菌和类塔氏梭菌。这些菌种也在牛皮或屠宰场表面被发现。在将牛肉样本在保质期过后于4℃储存长达1至2周后，分别有73.1%和34.6%的阳性牛肉样本出现异味和大量产气。而在阴性样本中，这些变质迹象仅分别出现在38.5%和20.2%的样本中。这证实了耐冷梭菌污染会导致真空包装肉类的货架期缩短。为减少胴体被这些细菌污染，应制定用于去皮的卫生规程，以及使用经食品行业批准的杀孢子消毒剂对设备和加工表面进行有效表面消毒，并制定相应的监测计划。
Int J Food MicrobiolPMID:40925223
摘要：本研究全面评估了ε-聚赖氨酸（ε-PL）对预制肉制品中肠炎耶尔森菌（小肠结肠炎耶尔森菌）污染的抗菌效果及作用机制。来自中国西安（2024年5月至2025年4月）零售猪肉和牛肉样本的监测数据显示，小肠结肠炎耶尔森菌的流行率为50.0%（48/96）。就对小肠结肠炎耶尔森菌的抗菌活性而言，ε-PL表现出显著的抑制作用，最低抑菌浓度（MIC）为200μg/mL，最低杀菌浓度（MBC）为400μg/mL。机制研究表明，ε-PL通过多种途径发挥抗菌作用：（1）破坏细菌细胞膜完整性，导致细胞内蛋白质、核酸和ATP泄漏；（2）诱导活性氧积累；（3）显著抑制细菌运动性；（4）干扰生物膜形成（抑制率为42.29±0.81%）并去除预先形成的生物膜（去除率为56.31±8.19%）。动物实验进一步证明，ε-PL处理有效降低了感染小鼠中小肠结肠炎耶尔森菌的肠道载量和死亡率（从100%降至37.5%），显著减轻了肝脏、脾脏和肠道的病理损伤，并通过降低小肠结肠炎耶尔森菌对紧密连接蛋白（ZO-1和闭合蛋白）表达的抑制作用改善了肠道屏障功能。在实际应用中，ε-PL处理降低了预制猪肉和牛肉中小肠结肠炎耶尔森菌的活菌数（降低2.55 - 3.62 log CFU/g）。这些结果表明，ε-PL作为一种多靶点抗菌剂，在预制肉制品的安全控制和保鲜方面具有巨大潜力。
Int J Food MicrobiolPMID:40907289
摘要：蜂蜜独特的理化性质为大多数微生物创造了一个受限的环境，但却支持了具有重要生态作用和生物技术潜力的特殊耐渗透压酵母。在本研究中，我们采用了一种依赖培养和不依赖培养相结合的方法，系统地描述了来自中国东部青岛中华蜜蜂和西方蜜蜂蜂群的同域单花贞洁（蔓荆子）蜂蜜中的酵母群落。结果一致表明，在两种方法中，西方蜜蜂蜂蜜中的酵母多样性均显著高于中华蜜蜂蜂蜜。不依赖培养的分析方法确定了接合酵母属是两种蜂蜜类型中的主要属，而西方蜜蜂蜂蜜中未分类真菌类群的比例明显更高。通过培养，从蜂蜜样本中分离出了13种不同的酵母物种和1种丝状真菌，其中几种物种仅与中华蜜蜂或西方蜜蜂蜂蜜相关。重要的是，尽管地理和花蜜来源相同，但两种方法都证实了明显的蜜蜂物种特异性酵母群落结构，突出表明宿主身份驱动微生物分化。生理分析进一步表明，所有分离出的酵母都表现出对高渗透压胁迫和酸性pH的特殊耐受性——这是适应蜂蜜极端环境的关键特征。这些适应性特征，再加上多样的代谢能力，突出了这些与蜂蜜相关的酵母巨大的生物技术潜力，在发酵、生物活性代谢物合成和益生菌方面具有广阔的应用前景。这项研究增进了我们对蜂蜜生态系统中宿主特异性微生物关联的理解，并将蜂蜜定位为一个功能多样的酵母的宝贵宝库，用于生物技术探索。
Int J Food MicrobiolPMID:40945056
摘要：布鲁塞尔酒香酵母是低糖乙醇发酵过程和酒精饮料中一种新出现的腐败酵母。随着软（非酒精）饮料制造商向低糖配方转型，本研究调查了布鲁塞尔酒香酵母在不同软饮料和防腐剂条件下的生长能力。在多种软饮料配方中，包括无糖柠檬水、低糖果汁和碳酸饮料，多种布鲁塞尔酒香酵母分离株的生长情况与常见的腐败酵母拜耳接合酵母相当。在补充了低浓度（0.1%）葡萄糖的实验室基本培养基中对布鲁塞尔酒香酵母进行的生长试验，其特征在于浑浊的生物量积累（一种腐败指标）以及对主要食品防腐剂山梨酸（SA）的抗性，已知山梨酸会引起氧化应激并抑制呼吸作用。对呼吸发酵代谢的分析表明，无论葡萄糖浓度如何，布鲁塞尔酒香酵母都更倾向于呼吸作用而非发酵作用，氧气限制会显著降低其生长。细胞间异质性被用作一种工具，以测试呼吸性活性氧（ROS）的细胞水平是否会影响该生物体的SA抗性表型。在低葡萄糖条件下，具有高背景ROS的分选细胞亚群比低ROS细胞对SA更具抗性。此外，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）使这些细胞亚群对SA高度敏感。因此，尽管该生物体主要进行呼吸代谢但仍具有SA抗性的一种解释可能是，呼吸性ROS增强了细胞对（随后的）SA诱导的氧化应激的恢复能力。这项工作表明，布鲁塞尔酒香酵母能够在无糖或低糖培养基和饮料配方中生长，并且能够在相对较高的山梨酸水平下生长。
Int J Food MicrobiolPMID:40885074
摘要：单核细胞增生李斯特菌对即食（RTE）三文鱼产品，包括新鲜和轻度加工产品，如冷熏三文鱼（CSS）或腌渍生三文鱼，构成了持续的食品安全挑战，这促使人们需要新的保鲜策略。一个有前景的解决方案是生物保鲜，即应用乳酸菌（LAB）的保护性培养物或其代谢产物作为天然的抗李斯特菌剂。肉食杆菌属、明串珠菌属和Latilactobacillus是三文鱼产品中天然存在的多种乳酸菌之一。它们已被应用于食品发酵过程数十年，并执行多种抗菌机制。它们对三文鱼原料和所应用加工因素的适应性，使其成为此类产品生物保鲜的有趣候选者。然而，由于它们的抗李斯特菌效率以及对产品感官质量参数的影响取决于产品，因此需要仔细选择菌株。在本综述中，我们重点介绍了利用具有生物保护作用的LAB培养物对即食三文鱼产品进行生物保鲜的最新知识，重点关注从研究到工业应用的转变。讨论了即食三文鱼产品生物保鲜的标准，包括菌株选择、应用方法和工艺调整。最后，我们讨论了扩大到工业应用面临着几个必须克服的挑战，如消费者接受度、法规、商业发酵剂的可用性，以及在海产品生产环境中处理和应用LAB的稳健策略。
J Am Coll CardiolPMID:40990886
摘要：背景：心血管疾病（CVDs）是全球主要的死亡原因，也是导致残疾的首要原因之一。自1990年以来，大多数国家的心血管疾病负担持续增加，这种趋势受到有害风险因素暴露变化、人口增长和人口老龄化的驱动。 目的：我们报告全球、国家和次国家层面心血管疾病负担的估计数据，包括18种亚疾病和12种相关的可改变风险因素。我们分析了1990年至2023年心血管疾病负担的变化，并确定了变化的驱动因素，包括人口增长、人口老龄化和风险因素暴露。 方法：全球疾病负担（GBD）2023研究是一项跨国合作研究，对包括心血管疾病负担在内的375种疾病的负担进行了量化，并利用所有可用数据和统计模型确定了1990年至2023年的变化驱动因素。GBD 2023估计了1990年至2023年204个国家和地区的人群层面疾病负担。 结果：心血管疾病是GBD中估计的伤残调整生命年（DALYs）和死亡的主要原因。截至2023年，全球有4.37亿（95%不确定区间：4.01亿至4.65亿）心血管疾病伤残调整生命年，比1990年的3.2亿（2.92亿至3.44亿）增加了1.4倍。缺血性心脏病、脑出血、缺血性中风和高血压性心脏病是2023年全球心血管疾病导致伤残调整生命年的主要原因。截至2023年，年龄标准化的心血管疾病伤残调整生命年率在社会人口指数（SDI）较低和中低水平地区最高，在高SDI地区最低。全球心血管疾病死亡人数从
ACS NanoPMID:41144765
摘要：硫化钼是一种很有前景的析氢反应（HER）催化剂，已知其边缘位点的活性明显高于基面。然而，诸如边缘堆积和电子穿过基面必须经过的距离等外部因素的影响仍未得到充分研究，主要原因是缺乏精确的硫化钼结构化方法。现有方法通常会产生同时包含基面和边缘位点的混合物，限制了对活性位点暴露的控制。在这里，我们开发了一种基于切片的方法，使用超薄切片技术制造仅由边缘终止组成的硫化钼结构，其间距和与底层电极的距离可调。该技术能够对边缘形态、排列和电化学可及性进行强有力的控制。在玻碳上对这些精确切片的全边缘硫化钼结构的HER性能进行基准测试，结果显示出一种趋势，即更薄、更无序和开放边缘的排列优于更厚、紧凑和对齐的切片。这表明催化性能不仅取决于边缘丰度，还取决于可及性、几何开放性和基面中的电子转移电阻。原始的垂直取向硫化钼在10 mA cm时的过电位约为300 mV，高于一些化学修饰的硫化钼体系；然而，通过金纳米颗粒修饰，过电位降至180 mV，与最先进的基于硫化钼的催化剂相当。我们的研究结果提供了对硫化钼中HER活性的机理理解，为二维（2D）电催化剂的合理边缘工程提供了一个平台，并显示了通过自动化切片和转移过程实现未来规模化的潜力。
Endocr Relat CancerPMID:41257454
摘要：胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂迅速显现的代谢益处已使其广泛用于治疗2型糖尿病和肥胖症。虽然药理学上的GLP1R激动剂司美格鲁肽主要激活胰腺中的GLP1R信号传导，但GLP1R在晚期前列腺癌中也有表达，在那里GLP1R激动作用可能直接改变细胞信号传导。由于代谢紊乱及其治疗在前列腺癌患者中很常见，了解司美格鲁肽在前列腺细胞中的作用对于解读其全身效应以及确定对前列腺癌结局的潜在影响至关重要。在前列腺癌模型中，司美格鲁肽降低了细胞增殖、糖酵解功能和磷酸激酶介导的信号传导。GLP1R下游信号传导的这种总体抑制与抑制性GPCR信号传导一致，这通过降低的cAMP水平得到证实。此外，单独使用司美格鲁肽以及与恩杂鲁胺联合使用时细胞增殖均减少，这支持GLP1R激动作用作为单一疗法或增强雄激素受体信号抑制剂的治疗益处可能具有治疗作用。有趣的是，在一个转分化模型（n = 55）中，GLP1R和AR表达呈负相关，而GLP1R与神经内分泌前列腺癌标志物（DLL3、ASCL1）呈正相关，这表明GLP1R与神经内分泌分化之间存在关联。对公开可用的患者RNA测序数据（n = 664）进行的生物信息学分析发现，晚期前列腺癌中GLP1R表达明显高于良性前列腺，在晚期前列腺癌中它与Notch信号传导阴性相关。综上所述，我们的数据支持一种模型，其中GLP1R激动作用阻断前列腺癌细胞的致癌信号通路和生长，这可能被用于晚期前列腺癌男性患者的治疗。
Neural Regen ResPMID:39688568
摘要：长期以来，帕金森病一直被认为是一种主要影响大脑的疾病，因为它的定义是黑质中的多巴胺能神经变性以及大脑中含有α-突触核蛋白的路易小体的积累。然而，近几十年来，越来越多的研究表明，帕金森病也涉及肠道，并揭示了大脑与肠道之间一种密切且重要的双向联系，即“肠-脑轴”。大量临床研究表明，肠道功能障碍在帕金森病患者出现运动症状之前就经常出现，其表现包括肠道通透性受损、炎症加剧以及独特的肠道微生物群特征和代谢产物。此外，在帕金森病患者的肠道中一直观察到α-突触核蛋白沉积，这表明其在疾病起始中可能发挥作用。重要的是，接受迷走神经切断术的个体患帕金森病的风险降低。基于这些观察结果，研究人员推测α-突触核蛋白的积累可能始于肠道，随后通过肠-脑轴传播到中枢多巴胺能神经元，从而导致帕金森病。这篇综述全面研究了肠道在帕金森病中的作用，重点关注该疾病起源于肠道的概念。我们还研究了帕金森病患者肠道中肠道相关因素改变与病理性α-突触核蛋白积累之间的相互作用。鉴于肠道易于接受饮食和药物干预，针对肠道局部的α-突触核蛋白是开发有效帕金森病治疗方法的一个有前景的途径。
Neural Regen ResPMID:39248177
摘要：脂肪来源干细胞是间充质干细胞的一种类型，是治疗大脑中动脉闭塞所致缺血再灌注损伤的一种有前景的方法。然而，其应用受到缺血微环境复杂性的限制。由透明质酸和壳聚糖组成的水凝胶支架具有优异的生物相容性和生物降解性，使其成为有前景的细胞载体候选物。血管内皮生长因子是干细胞的关键调节因子。透明质酸和壳聚糖都有可能使微环境对移植的干细胞更友好，从而增强间充质干细胞移植在中风情况下的治疗效果。在此，我们发现血管内皮生长因子显著改善了脂肪来源干细胞的活性和旁分泌功能。随后，我们开发了一种包含血管内皮生长因子的壳聚糖 - 透明质酸水凝胶支架，并首先将该支架注入脑缺血再灌注损伤动物模型中。当负载脂肪来源干细胞时，这种负载血管内皮生长因子的支架显著减少了氧 - 葡萄糖剥夺/复氧引起的神经元凋亡，并基本恢复了线粒体膜电位和轴突形态。进一步的体内实验表明，这种负载血管内皮生长因子的水凝胶支架促进了脂肪来源干细胞的移植，导致短暂性大脑中动脉闭塞诱导的大鼠中风模型中的梗死体积减小和神经元凋亡减少。它还有助于维持线粒体完整性和轴突形态，极大地改善了大鼠运动功能和血管生成。因此，利用负载血管内皮生长因子的水凝胶支架作为干细胞递送系统可以减轻缺血微环境对移植干细胞的不利影响，并增强干细胞在中风情况下的治疗效果。
Neural Regen ResPMID:40095657
摘要：近年来，促进神经功能恢复和改善脊髓损伤预后已成为研究热点。脊髓损伤与复杂的分子和细胞微环境相关。这种复杂性促使研究人员阐明其潜在的病理生理机制和变化，并确定有效的治疗策略。传统的脊髓损伤修复方法包括手术、口服或静脉用药以及给予神经营养因子；然而，这些方法的疗效仍不明确，严重的不良反应仍是一个令人担忧的问题。随着组织工程和再生医学的发展，脊髓损伤修复的新兴策略现在涉及基于纳米颗粒的纳米递送系统、支架以及结合生物材料、生物工程、干细胞、生长因子的功能恢复技术以及三维生物打印。理想的生物材料支架不仅应为神经元迁移、黏附、增殖和分化提供结构支持，还应模拟天然脊髓组织的力学性能。此外，这些支架应通过提供可调节的拓扑结构以及一系列物理和生化信号来促进轴突生长和神经发生。三维仿生打印技术实现的三维相互连接的多孔结构和适当的物理化学性质可以最大限度地发挥用于治疗脊髓损伤的生物材料的潜力。因此，正确选择和应用支架，并成功实现临床转化，是提高脊髓损伤治疗效果和预后的有前景的临床目标。本综述阐明了脊髓损伤发生及损伤后再生的关键机制，包括神经炎症、氧化应激、轴突再生和血管生成。本综述还简要讨论了用于损伤脊髓修复和再生的纳米递送系统的关键作用，强调了纳米颗粒的影响以及影响递送效率的因素。最后，本综述重点介绍了组织工程策略以及生物材料支架在脊髓损伤治疗中的应用。它讨论了各种类型的支架、它们与干细胞或生长因子的整合以及支架设计优化方法。
Neural Regen ResPMID:39688562
摘要：肝性脑病被定义为继发于肝脏疾病的神经精神功能障碍，是肝硬化中常见的失代偿事件。患者死亡率显著增加以及整体生活质量随之下降突出了其临床影响。在全身，肝脏疾病、肝功能衰竭、门体分流以及相关的多器官功能障碍导致循环中致病神经毒素增加，从而损害脑内稳态。关键的循环神经毒素是氨和炎症介质。在大脑中，病理生理学尚不太清楚，但被认为是由胶质细胞功能障碍驱动的。星形胶质细胞是大脑中唯一具有氨代谢机制的驻留细胞，因此推测最易受氨升高的影响。基于大量主要是体外实验的证据，氨诱导的细胞和分子紊乱包括星形胶质细胞肿胀和氧化应激。小胶质细胞是大脑中的驻留巨噬细胞，已被证明与全身炎症向脑微环境的转化有关。动物研究的最新证据为星形胶质细胞和小胶质细胞功能障碍的新旧下游效应提供了新的见解，如毒素清除破坏和髓样细胞向中枢神经系统实质的吸引。此外，最新研究越来越多地表明存在神经元功能障碍，甚至可能存在不可逆的神经元细胞死亡。动物模型中的细胞类型特异性研究凸显了对星形胶质细胞和小胶质细胞在肝性脑病中既定和新出现的细胞及分子改变所起作用进行批判性审视的必要性。因此，在本综述中，我们对肝性脑病中星形胶质细胞和小胶质细胞功能障碍的原因、特征及后果进行了全面的最新概述，包括未来研究的关注领域。
Neural Regen ResPMID:39820231
摘要：淀粉样β蛋白清除在阿尔茨海默病的发病机制中起关键作用。然而，参与淀粉样β蛋白清除的功能蛋白的变化及其与淀粉样β蛋白水平的相关性仍不清楚。在本研究中，我们使用来自PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆数据库的研究进行了荟萃分析和系统评价，包括从数据库建立到2023年6月30日发表的期刊文章。纳入标准包括比较健康对照者、轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者血液、脑脊液和大脑中与淀粉样β蛋白清除相关的功能蛋白水平的研究。此外，我们分析了阿尔茨海默病患者中这些功能蛋白与淀粉样β蛋白水平之间的相关性。通过纽卡斯尔-渥太华量表评估研究的方法学质量。由于存在异质性，我们使用固定效应或随机效应模型来评估健康对照者、轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者之间标准均数差（SMD）的95%置信区间（CI）。研究结果显示，阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和健康对照者大脑中胰岛素降解酶、中性内肽酶、基质金属蛋白酶-9、组织蛋白酶D、晚期糖基化终产物受体和P-糖蛋白的水平有显著变化。在脑脊液中，髓样细胞2上表达的触发受体和泛素C末端水解酶L1的水平发生改变，而外周血中TREM2、CD40、CD40L、CD14、CD22、组织蛋白酶D、胱抑素C和α2M的水平不同。值得注意的是，TREM2和组织蛋白酶D在大脑（SMD = 0.31，95% CI：0.16 - 0.47，P < 0.001，I2 = 78.4%；SMD = 1.24，95% CI：0.01 - 2.48，P = 0.048，I2 = 90.1%）和外周血（SMD = 1.01，95% CI：0.35 - 1.66，P = 0.003，I2 = 96.5%；SMD = 7.55，95% CI：3.92 - 11.18，P < 0.001，I2 = 98.2%）样本中均有变化。此外，在阿尔茨海默病患者中观察到淀粉样β蛋白水平与TREM2（r = 0.16，95% CI：0.04 - 0.28，P = 0.009，I2 = 74.7%）、中性内肽酶（r = -0.47，95% CI：-0.80 - 0.14，P = 0.005，I2 = 76.1%）和P-糖蛋白（r = -0.31，95% CI：-0.51 - 0.11，P = 0.002，I2 = 0.0%）水平之间存在相关性。这些发现表明，髓样细胞2上表达的触发受体和组织蛋白酶D可作为阿尔茨海默病的潜在诊断生物标志物，而髓样细胞2上表达的触发受体、中性内肽酶和P-糖蛋白可能代表潜在的治疗靶点。
Neural Regen ResPMID:39665813
摘要：脑类器官包含大量体外干细胞衍生的三维培养系统，旨在重现体内脑发育和功能的多个方面。首先，本综述简要介绍了神经外胚层脑类器官发育的当前技术水平，强调了它们与经典二维细胞培养和动物模型相比的最大优势。然而，尽管它们对发育研究有用，但大多数脑类器官模型的一个主要限制是缺乏内胚层和中胚层来源的贡献细胞类型。因此，当前的研究大量投入到功能性脉管系统和小胶质细胞免疫成分的整合中。在本综述中，我们将特别关注具有免疫活性的脑类器官的发育。通过总结用于整合小胶质细胞的不同方法，强调了具有免疫活性的脑类器官不仅对研究神经元网络形成很重要，而且作为一种在类似脑的三维环境中体外研究炎症反应的新工具，有着光明的前景。因此，我们这里的主要重点是全面概述用于测量脑类器官内小胶质细胞表型和功能的检测方法，并展望这些发现如何能更好地理解神经元网络发育或修复，以及物理应激对含小胶质细胞的脑类器官的影响。最后，我们想强调的是，尽管在过去十年中具有免疫活性的脑类器官的发展有了很大进展，但它们作为一种临床前工具来研究阻止或减少炎症介导的神经退行性变的新治疗方法的全部潜力仍有待探索和验证。
Neural Regen ResPMID:39688575
摘要：体育锻炼被认为是改善情绪、身体机能和总体幸福感的有效干预措施。它通过促进神经保护因子释放的细胞和分子机制来实现这些益处。有趣的是，体育锻炼水平降低与包括眼部疾病在内的几种中枢神经系统疾病有关。新出现的证据表明，患有青光眼、年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性和糖尿病性视网膜病变等眼部疾病的个体，其体育锻炼水平显著较低。体育锻炼可能对视网膜具有神经保护作用。因此，体育锻炼减少与眼部疾病之间的关联可能涉及双向因果关系，即视力损害导致体育锻炼减少，而运动量减少又会加剧眼部疾病的发展。在这篇综述中，我们总结了将体育锻炼与眼部疾病联系起来的证据，并确定了体育锻炼诱导视网膜神经保护的潜在介质。最后，我们讨论了运动与眼睛健康的临床前和临床研究的未来方向。
Neural Regen ResPMID:39104175
摘要：《杂志》/nrgr/04.03/01300535 - 202512000 - 00030/图1/v/2025 - 01 - 31T122243Z/图像 - tiff 研究表明，血管功能障碍与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。大脑颞中回区域在阿尔茨海默病中易受到明显损害。鉴定参与颞中回血管异常的分子将有助于阐明阿尔茨海默病的潜在机制并发现新的干预靶点。我们对阿尔茨海默病患者和健康对照者大脑中的颞中回进行了单细胞转录组分析，揭示了血管功能的明显变化。对颞中回细胞间通讯的CellChat分析表明，阿尔茨海默病患者该区域的细胞相互作用数量减少，其中内皮细胞和周细胞间通讯的改变最为显著。还鉴定了差异表达基因。利用CellChat结果，通过AUCell对特定细胞的通路活性进行评估，结果显示阿尔茨海默病患者颞中回血管功能的明显变化与血管内皮生长因子（VEGF）A - 血管内皮生长因子受体（VEGFR）2通路的变化直接相关。AUCell分析确定了与VEGFA - VEGFR2通路活性直接相关的内皮细胞和周细胞亚型。颞中回细胞的两个亚型在阿尔茨海默病中表现出显著改变：具有高表达Erb - B2受体酪氨酸激酶4（ERBB4高）的内皮细胞和具有高表达血管生成素样4（ANGPTL4高）的周细胞。最后，结合批量RNA测序数据和两种机器学习算法（最小绝对收缩和选择算子以及随机森林），确定了四个阿尔茨海默病特征基因：生长抑素（SST）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型3（PTPN3）、谷氨酰胺酶（GL3）和原肌球蛋白3（PTM3）。这些基因在阿尔茨海默病患者的颞中回中表达下调，可能用于靶向VEGF通路。阿尔茨海默病小鼠模型显示这些基因在颞中回中的表达变化一致。总之，本研究检测到了颞中回内皮细胞和周细胞之间细胞间通讯的变化，并确定了与阿尔茨海默病患者颞中回及血管功能相关的四个新特征基因。这些发现有助于更深入地理解阿尔茨海默病的分子机制，并提供了新的治疗靶点。
Neural Regen ResPMID:39688549
摘要：视力恢复在再生医学领域是一项颇具挑战的任务，而超声刺激方面的最新进展已展现出作为一种非侵入性治疗方法的潜力。这篇叙述性综述全面概述了当前关于超声刺激神经调节的研究，强调其作为治疗各种神经损伤的一种治疗方式的潜力。通过研究不同类型超声刺激在调节外周神经和视神经方面的功效，我们可以深入探究其潜在的分子机制。此外，该综述强调了声遗传学在视力恢复中的潜力，这涉及利用药理学和基因操作来抑制或增强相关机械敏感通道的表达，从而调节超声反应的强度。我们还讨论了如何利用病毒转录等方法使特定神经元或器官对超声高度敏感，从而显著改善治疗效果。
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