纤维化是一种适应性不良的病理生理过程，其特征是组织修复反应失调导致细胞外基质过度沉积。纤维化可影响几乎所有器官系统，如肺、心脏、肝脏和肾脏。持续性纤维化重塑会导致结构扭曲、功能丧失、器官衰竭，并最终增加死亡率。这些灾难性后果凸显了对有效抗纤维化疗法的迫切需求。多组学技术的进展表明，纤维化代表了一个跨越分子、细胞、微环境和器官水平的动态变化。尽管近年来我们对纤维化发生机制的理解取得了令人瞩目的进展，但在确定潜在的抗纤维化靶点并将这一理论知识转化为有效的人类治疗方法之间，仍存在巨大的转化差距。为了进一步了解发病机制并促进新型抗纤维化药物的开发，本综述总结了纤维化研究中的关键里程碑，阐述了器官特异性致病机制，并详细介绍了关键细胞参与者（包括实质细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞）的表型和功能变化。此外，本综述概述了与纤维化发病机制相关的关键信号通路，全面综述了相关临床试验，并讨论了有前景的未来研究方向，包括跨器官多组学整合、嵌合抗原受体疗法和人工智能技术应用。
蜕皮决定了养殖甲壳类动物的生存和生长，但其具体调控机制仍然复杂。本研究整合了转录组学和微生物组分析，以阐明小龙虾的蜕皮调控机制。分别以20 ng/g和250 ng/g的剂量给小龙虾注射20-羟基蜕皮酮（20E），以模拟蜕皮前期早期和蜕皮前期中期。核受体家族基因的全面上调证实了体内注射20E模拟的可靠性。结果表明，20 ng/g的20E刺激在表皮中诱导了13253个独特的差异表达基因（DEG），主要富集于蛋白质分解代谢（促进蛋白水解以降解旧的外骨骼），并在血细胞中诱导了137个独特的DEG，主要与核糖体生物合成有关；而250 ng/g组在表皮中显示出2395个独特的DEG，富集于代谢过程和生物合成过程（支持新角质层的生物合成），在血细胞中有99个独特的DEG富集于线粒体途径，同时增强了能量代谢和抗氧化防御能力。值得注意的是，20E的上调可能导致病原体的生态失调，特别是大肠杆菌-志贺氏菌属和弧菌属。本研究阐明了小龙虾蜕皮前期早期和中期的关键生物学事件，明确了蜕皮前期的组织特异性调控机制，并为甲壳类动物的生长调控网络提供了分子水平的见解。
综述目的：我们旨在对观察性研究进行系统评价和荟萃分析，主要比较代谢性和酒精相关/伴发肝病（MetALD）患者与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）或酒精性肝病（ALD）患者之间的实验室检查结果，包括肝功能检查和代谢参数。 最新发现：MetALD是一种新确认的脂肪性肝病（SLD）亚型，其特征为代谢功能障碍和饮酒的协同影响。关于其临床和实验室特征的数据仍然有限。 总结：分析了33项研究，共纳入7504674名个体。与MASLD相比，MetALD与较高的天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、较高的甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、较低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及较高的收缩压和舒张压相关，但体重指数（BMI）和糖化血红蛋白（HbA1c）较低。与ALD相比，MetALD的肝酶较低，而大多数代谢参数相似。 结论：与MASLD相比，MetALD具有独特的实验室和代谢特征，而与ALD的差异不太明显。这些发现支持将MetALD视为一个独特的实体，值得进一步开展更有针对性的研究。 补充信息：在线版本包含可在10.1007/s13679-026-00696-6获取的补充材料。
橄榄球是一项在全球范围内不断发展的女子运动，但针对女性特有的健康和安全问题的研究仍然有限。虽然骨科损伤是最常见的且令人担忧，但男性和女性在生理、解剖结构和社会背景方面的差异要求采用更广泛、更具性别意识的方法来关注运动员的健康、安全和福利。需要进行针对性别的损伤监测，这不仅包括骨科损伤，还包括乳房损伤、盆底功能障碍以及影响比赛的产后影响。加强研究资金投入并将针对性别的研究结果应用于实践对于确保女子橄榄球运动员的安全、公平参与和最佳表现至关重要。
慢性头痛疾病对心理社会功能有巨大影响。尽管有多种治疗选择，但部分患者的治疗效果仍不理想，导致持续痛苦。分子机制、区域活动模式和连接通路对于理解病理生理学至关重要，为开发新疗法、改进现有疗法以及最终优化头痛疾病的管理奠定基础。然而，结合头痛疾病病理生理学和治疗的基础与临床方面的文章仍然有限。当前的文献综述全面概述了偏头痛、丛集性头痛（CH）、发作性偏侧头痛（PH）、持续性偏侧头痛（HC）和枕神经痛（ON）所涉及的分子机制、区域活动模式和连接通路，从而弥合了不同专业领域之间的差距。在这项范围综述中，从PubMed、MEDLINE和EMBASE数据库收集了关于偏头痛、CH、PH、HC和ON的分子机制、区域活动和连接通路的文献。还使用谷歌学术的搜索功能手动搜索了报告，以及文章中引用的综述或参考文献。在分子机制分析和区域活动模式/连接通路分析中，分别纳入了1976年至2024年发表的130篇和97篇文章。分子数据表明，三叉神经尾核是头痛病理学的核心结构，包含多种神经肽和神经化学物质，包括血管活性肠肽、谷氨酸、P物质和5-羟色胺，并连接这些头痛疾病的病理生理学。大脑高级皮质区域的敏化、三叉神经系统内的神经炎症和颅血管扩张似乎导致头痛疼痛。头痛疾病还与疼痛处理区域以及默认模式网络、突显网络和感觉运动网络中的非典型区域活动模式和连接通路有关。这些异常有助于解释总体头痛相关症状以及每种头痛疾病独特的其他表现的潜在机制，包括偏头痛中的皮质扩散抑制、CH发作的节律性以及CH、PH和HC中的自主神经症状。本文促进了对不同专业领域中头痛病理学所涉及的分子机制、神经元通路和临床症状的更深入理解。通过弥合这些观点，它为制定创新治疗策略和增强现有治疗选择提供了重要见解。
背景与目的：先天性巨细胞病毒（cCMV）感染是美国出生缺陷的主要感染性病因；其MRI表现谱广泛，而文献中关于小脑异常的报道较少。我们旨在描述cCMV感染患者小脑异常和畸形的神经影像学表现谱，以及它们与产前和产后脑MRI中其他典型cCMV表现的相关性。 方法：我们在一家四级儿童医院进行了一项单中心回顾性观察研究。纳入的患者有胎儿期和/或出生后脑MRI检查结果，且确诊为先天性cCMV感染。同时对年龄匹配的对照组进行了分析。两名神经放射科医生评估胎儿期和出生后脑MRI上的小脑形态；一名医生确定小脑大小并记录其他常见的cCMV影像学特征。统计分析包括配对t检验、Cohen's d、McNemar检验和卡方检验，通过Cohen's Kappa和Phi系数评估评分者间信度。 结果：共纳入72例MRI检查（64例患者），其中36例为CMV阳性组，36例为对照组。在CMV阳性组中，17例MRI检查（47.2%）为胎儿期检查（中位孕周：30周[四分位间距：23 - 33.6周]），19例（52.8%）为出生后检查（中位年龄：4.23个月[四分位间距：0.36 - 11.89个月]）。8例患者同时接受了胎儿期和出生后影像学检查。10例胎儿MRI检查（58.8%）可见小脑半球和蚓部形态异常。出生后，11例MRI检查（57.9%）的小脑半球异常，9例（47.4%）的蚓部异常，小叶发育异常/发育不全是最常见的畸形（分别为57.�%和47.4%）。识别小脑异常的评分者间信度显示中度一致性（kappa = 0.665）。CMV阳性组出生后MRI检查中蚓部高度（p = 0.02）和前后径（p < 0.001）较小，但胎儿期研究中未见此情况。所有小脑异常病例均至少有一项其他与CMV相关的表现（φ = 0.581）。 结论：cCMV相关的小脑畸形比文献中先前报道的更为普遍。小脑异常的发生率与许多典型报道的cCMV特征相近或更高，并且总是与其他典型影像学表现相关。对于所有疑似cCMV的病例，都需要仔细评估小脑情况。
目的：本荟萃分析旨在评估变应原特异性免疫疗法（AIT）治疗过敏性哮喘的疗效和安全性。 方法：对PubMed、Cochrane图书馆、Embase和科学网进行全面检索。纳入评估AIT治疗过敏性哮喘的随机对照试验（RCT）。使用RevMan 5.3进行数据分析，并评估异质性和发表偏倚。亚组分析根据不同的治疗类型、持续时间、年龄和变应原类型（屋尘螨与草花粉）进行分层。 结果：荟萃分析共纳入28项RCT。AIT显著改善哮喘症状（<0.001），皮下免疫疗法（SCIT）显示出比舌下免疫疗法（SLIT）更高的疗效。治疗持续时间和年龄对结果没有显著影响。AIT对屋尘螨和草花粉过敏均有效。它还显著改善了药物评分（<0.001），并对第一秒用力呼气容积（FEV1）产生了积极影响。在安全性方面，AIT没有增加局部副作用的总数，但显著增加了全身反应。 结论：AIT在改善哮喘症状和减少药物使用方面有效，皮下免疫疗法比舌下免疫疗法更有效。疗效因变应原类型而异，不同年龄组和治疗持续时间之间没有实质性差异。
人工智能（AI）和大数据在药品监管中的应用日益广泛，并在全球范围内展现出巨大潜力。美国食品药品监督管理局（FDA）通过战略框架、监管指南和试点项目制定了相对全面的方法。欧洲药品管理局（EMA）通过大数据特别工作组、DARWIN EU和多年工作计划推动人工智能的采用，而日本、加拿大和其他国家也推进了相关举措并加强了国际合作。在中国，智能监管已被纳入“十四五”规划及后续战略，在建立国家监管数据平台、药品追溯系统和人工智能试点应用方面取得了进展。尽管如此，药品监管中的人工智能仍处于探索阶段，面临着模型可靠性和可解释性有限、数据标准和互操作性不足、监管空白以及伦理和公众信任等问题。未来的进展将取决于加强监管标准、提升数据治理、提高监管能力以及深化国际合作，以实现更科学、智能和高效的药品监管。
动态场景的高保真4D重建对于沉浸式模拟至关重要，但由于多视图传感器阵列中固有的光度不一致性，仍然具有挑战性。标准的3D高斯喷溅法（3DGS）严格遵循亮度恒定假设，无法区分固有场景辐射和由独立自动曝光（AE）、自动白平衡（AWB）以及非线性图像信号处理（ISP）引起的瞬时光照变化。这种不匹配常常迫使优化过程通过不正确的几何变形来补偿光谱差异，从而导致严重的时间闪烁和空间浮动伪影。为了解决这些限制，我们提出了Lumina - 4DGS，这是一个强大的框架，它将时空几何建模与分层曝光补偿策略相结合。我们的方法明确地将光度变化解耦为两个层次：一个全局曝光仿射模块，用于抵消特定传感器的AE/AWB波动；一个多尺度双边网格，使用基于亮度的引导对空间变化的非线性（如渐晕）进行残差校正。至关重要的是，为了防止这些强大的外观模块掩盖几何缺陷，我们引入了一种新颖的结构相似性（SSIM）门控优化机制。该策略基于结构相似性动态地控制梯度流向曝光模块。通过确保仅在底层几何结构可靠时才激活光度增强，我们有效地将几何精度置于光度过拟合之上。大量实验验证了Lumina - 4DGS在数量上的优越性。在Waymo开放数据集上，我们的方法实现了31.12 dB的最先进全图像峰值信噪比（PSNR），同时将几何误差最小化至深度均方根误差（RMSE）为1.89米，倒角距离为0.215米。此外，在我们极具挑战性的自采集全景数据集上，该数据集具有严重的无约束光照变化，Lumina - 4DGS比最近的驾驶场景基线在PSNR上显著提高了2.13 dB。这些结果证实，我们的框架实现了逼真的、曝光不变的新视图合成，同时在异构相机输入中保持了卓越的几何一致性。
CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为复发和/或难治性B细胞恶性肿瘤的标准治疗方法。高达30%至60%的患者会因CD19低表达或CD19阴性肿瘤细胞克隆的出现而出现疾病复发。尽管已经探索了双特异性CD19/CD22 CAR T细胞，但CD19和/或CD22的持久性有限以及抗原下调影响了它们在复发患者中的疗效。对CD22表达的全面分析表明，CD22在B细胞淋巴瘤和B细胞白血病的所有亚组中普遍表达，确立了CD22作为一个有价值的免疫治疗靶点。使用具有多样化人类T细胞受体（TCR）库的人源化小鼠模型，我们鉴定出一种靶向由HLA-A∗02:01呈递的CD22表位的高亲和力TCR。在体外，这种TCR在CD22阳性细胞系和原发性患者来源的肿瘤样本中均表现出高特异性和有效性。重要的是，在识别低CD22表面表达的细胞方面，CD22 TCR T细胞优于CD22 CAR T细胞，包括体内CD19 T细胞治疗后出现的CD22低表达Nalm6细胞。与CD22 CAR T细胞不同，CD22 TCR T细胞能有效识别主要表达细胞内CD22的肿瘤细胞。值得注意的是，在Nalm6 B细胞白血病模型中的体内验证证实，与CD22 CAR T细胞相比，CD22 TCR T细胞对CD22低表达细胞具有更强的活性。总之，我们的研究结果提供了强有力的临床前证据，支持基于CD22 TCR的疗法作为治疗CD22低表达B细胞恶性肿瘤的有效治疗选择，包括在CD19 CAR T细胞治疗后复发的患者。
准确的健康状态（SOH）估计对于确保锂离子电池的安全性和使用寿命至关重要。然而，大多数现有方法采用静态特征融合策略，未能考虑电池退化过程中指标相关性的时间演变，导致在复杂的非平稳老化模式下估计精度受损。为了弥补这一差距，本研究提出了MI-SOH，这是一种多指标SOH估计模型，可动态适应电池生命周期各阶段不断变化的特征重要性。MI-SOH主要由四个核心组件组成：（1）多指标特征加权模块，该模块采用双相关性分析，根据反映多阶段退化特征的相关模式自适应地对健康因素进行优先级排序；（2）时间模式提取模块，该模块通过扩张卷积处理这些加权特征，以捕捉多尺度退化动态；（3）交叉变量依赖建模模块，该模块利用反向变压器学习电池老化过程中不同健康指标之间的复杂相互依赖关系；（4）自适应超参数优化模块，该模块自动配置模型超参数，以在不同电池条件下实现最佳性能。在基准美国国家航空航天局（NASA）和高级生命周期工程中心（CALCE）数据集上进行的大量实验表明，MI-SOH在不同电池化学组成和生命周期中均优于当前主流预测方法，平均均方根误差（RMSE）分别达到0.00312和0.01126。本研究通过提供一个对电动汽车安全和储能可靠性至关重要的实用SOH监测框架，推动了智能电池管理系统（BMS）的发展。
清除异常的脑淀粉样β（Aβ）沉积物是治疗阿尔茨海默病（AD）的一种有前景的治疗策略，但目前的抗Aβ免疫疗法因频繁出现不良反应而引发安全担忧。细胞外靶向蛋白降解（eTPD）为安全有效地清除致病蛋白提供了一种方法。在此，我们利用完全合成的双特异性肽开发了一种下一代eTPD平台，即合成肽编程的溶酶体靶向嵌合体（SPYTACs）。借助低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1），SPYTACs有效地促进细胞外蛋白的靶向降解，并实现跨血脑屏障的转胞吞作用。在体内给予SPYTACs可有效减轻5×FAD小鼠前驱期和症状期的外周和脑内Aβ负担，减轻突触丢失，并改善认知功能。值得注意的是，与传统免疫疗法相比，SPYTAC治疗的副作用更少，包括脑出血和炎症。高度的模块化和基因可编码性使SPYTACs能够靶向定制的致病蛋白，突出了它们在由致病蛋白驱动的多种疾病中的治疗多功能性和转化前景。
目的：研究CAPZA1在弱精子症中的遗传和分子作用及其对精子活力和鞭毛完整性的影响。 方法：首先对一个患有弱精子症的不育家族进行全外显子组测序（WES）以鉴定候选变异。通过Sanger测序在20名患有弱精子症的不育男性和20名年龄匹配的生育对照中进一步筛选CAPZA1变异。分别通过蛋白质免疫印迹法和计算机辅助精液分析评估CAPZA1表达和精子活力参数。使用透射电子显微镜（TEM）检查结构异常。利用CRISPR-Cas9在分离的小鼠圆形精子细胞中实现CAPZA1基因敲除（KO-CAPZA1），随后进行逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、蛋白质免疫印迹法、胱氨酸水平的酶联免疫吸附测定（ELISA）以及硫醇定量以评估下游效应。通过免疫荧光分析DNAH9和FSCN1的蛋白质定位。通过腺相关病毒（AAV）介导的CRISPR-Cas9传递至小鼠睾丸诱导CAPZA1缺失，随后评估精子活力、蛋白质表达和超微结构。 结果：通过WES在一个不育家族的先证者中首次鉴定出CAPZA1中一种罕见的纯合错义突变（c.11T>C，p.Phe4Ser），随后通过Sanger测序在20名弱精子症患者中的3名中检测到该突变。突变精子中CAPZA1蛋白表达显著降低，与前向运动呈强正相关（r = 0.849，P < 0.001）。TEM显示鞭毛超微结构紊乱，包括不对称的纤维鞘和部分动力蛋白臂缺失。在KO-CAPZA1小鼠精子细胞中，p300/CBP、SLC7A11、H3K27ac表达降低。TCEP还原后胱氨酸含量降低和DTNB反应性硫醇基团增加表明硫醇/二硫键稳态被破坏。KO-CAPZA1细胞中DNAH9和FSCN1的表达及定位被破坏。小鼠中的KO-CAPZA1导致精子前向运动显著降低（P < 0.001）和轴丝结构异常，而不影响睾丸形态或精子数量。 结论：CAPZA1缺乏通过破坏细胞骨架蛋白调节和氧化还原失衡损害精子活力和鞭毛结构，是弱精子症的一种新的遗传因素。
（）感染会导致严重的胃病，而抗生素耐药性需要替代疗法。在本研究中，FL5是最有效的拮抗剂，表现出出色的共聚集（97.93%）、高细胞表面疏水性（>50%）、显著的脲酶抑制（77.58%）以及22.00毫米的抑菌圈。在体外，其分泌的代谢产物可诱导细菌裂解并抑制脲酶。在体内，FL5和IFL5（灭活的FL5）治疗可诱发胃炎，减少细菌定植，调节氧化应激，并修复黏膜屏障。它们还通过TLR2/MyD88/NF-κB途径调节胃微生物稳态并减轻炎症（降低TNF-α/IL-1β/IL-6/CXCL1，增加IL-10/IL-4和IgG）。有趣的是，IFL5在抑制TLR2/NF-κB信号传导方面表现出比活FL5更好的疗效，突出了热灭活衍生物保留的免疫调节活性。这些发现确立了FL5作为一种有前景的多靶点治疗方法。
血栓形成是包括中风在内的缺血性事件的关键驱动因素，中风是全球死亡的主要原因。然而，目前的抗血栓治疗存在重大出血风险。靶向蛋白酶激活受体-1（PAR-1），一种对血栓生长至关重要的凝血酶激活受体，代表了一种有前景的更安全抗血栓干预策略。我们挖掘了芋螺属动物的毒腺转录组，应用计算机模拟弗林蛋白酶切割预测，并合成和筛选了一系列芋螺毒素衍生肽的抗PAR-1活性。Cb-26在体外抑制PAR-1介导的血小板活化和聚集方面表现出最强但可逆的活性。至关重要的是，Cb-26在来自健康供体的全血剪切条件下抑制血小板粘附、中性粒细胞胞外诱捕网形成和血栓生长。在小鼠模型中，Cb-26显著延迟了光化学诱导的缺血性中风中的颈动脉闭塞并减小了脑梗死面积，而不影响凝血和出血时间。这些结果表明Cb-26是一种选择性和可逆的PAR-1拮抗剂，是一种没有明显出血副作用的有前景的抗血栓候选药物。
重要性：产前大麻暴露的患病率正在上升，但其与早期大脑发育的关联——尤其是孕期暴露的时间和频率如何与新生儿脑结构相关——仍未得到充分理解。阐明这些关联对于早期风险识别和指导围产期护理至关重要。 目的：研究母亲产前大麻暴露模式，包括暴露情况、孕期暴露时间和暴露频率，与出生后第一个月内新生儿脑结构和微观结构之间的关联。 设计、地点和参与者：这项队列研究纳入了来自健康大脑与儿童发育研究的1782对母婴（221对有产前大麻暴露）。通过经过验证的时间线回溯法评估母亲报告的产前大麻暴露情况。婴儿在出生后第一个月内接受自然睡眠磁共振成像检查，包括T2加权结构成像和扩散成像。 主要结局和测量指标：产前大麻暴露与区域T2加权体积和扩散白质微观结构指标之间的关联，研究了（1）暴露情况，（2）暴露的孕期时间，以及（3）暴露婴儿的暴露频率。 结果：任何产前大麻暴露都与小脑和皮质下边缘区域的脑容量差异有关，包括杏仁核、丘脑和小脑蚓部体积较小，尾状核、海马体和小脑皮质体积较大。特定时间分析显示出不同模式：孕早期暴露与特定区域体积较小有关，而持续到孕晚期的暴露与重叠结构中体积较大有关，还观察到其他皮质下体积差异。仅在持续到孕晚期暴露的婴儿中观察到白质微观结构改变。在暴露亚组中，大麻暴露频率较高与大脑白质体积较大以及白质区域的白质微观结构差异有关。 结论和相关性：在母亲有产前大麻暴露的婴儿中，我们在出生后第一个月内观察到大脑发育存在时间和频率依赖性差异。这些发现强调了不仅要考虑暴露情况，还要考虑孕期使用大麻的时间和剂量的重要性，以支持针对暴露婴儿的有针对性的产前咨询和早期发育监测。 关键点：产前大麻暴露与出生后第一个月内的大脑发育有关吗？在1782对母婴队列中，产前大麻暴露与新生儿脑容量的区域特异性差异有关。孕早期暴露与持续到孕晚期暴露的脑容量和扩散白质微观结构关联不同。孕期暴露频率较高也与体积和微观结构差异有关。产前大麻暴露的时间和频率与新生儿脑发育改变有关，强调了应对孕期大麻使用问题的重要性。
背景：偏头痛是一种复杂且致残的神经系统疾病，由生物、心理和行为因素相互作用形成。目前的证据缺乏一个涵盖宏观层面流行病学、微观层面因果机制和临床预测的综合因果视角。 方法：我们采用了一种整合基因因果推断和神经影像学的多层次分析方法。首先，我们使用两步中介框架来研究从生物标志物通过心理中介到偏头痛的因果途径。其次，我们研究了脑成像表型在将心理因素与偏头痛风险联系起来方面的中介作用。最后，我们基于已确定的生物心理社会特征开发了一种机器学习预测模型。 结果：基因因果推断表明，几种生物因素通过神经质和抑郁症状等心理中介间接影响偏头痛风险。神经影像学中介分析进一步确定，这些心理效应通过关键脑区的结构改变起作用，包括杏仁核体积和额边缘白质通路的微观结构完整性。纳入已确定的生物心理社会特征的随机森林模型在偏头痛状态分类中表现出卓越的预测性能（受试者工作特征曲线下面积 [AUROC] = 0.995），其中心理特质和体重指数是最重要的预测因素。 结论：本研究首次通过多维度证据链系统地阐明了偏头痛的生物心理社会机制，支持在偏头痛临床管理中转向综合生物心理社会方法。
铁死亡是一种很有前景的程序性细胞死亡方式，可用于癌症治疗，它由铁过载和磷脂过氧化物的积累驱动，最终导致致命的膜损伤。在过去十年中，越来越多的证据支持这样一种概念，即铁死亡可作为一种有效策略来抑制肿瘤生长，特别是在经历上皮-间质转化的治疗抗性癌细胞和癌症干细胞中。鉴于铁死亡在机制和形态上与其他已知的程序性细胞死亡形式不同，越来越多的关键发现揭示了铁死亡的调控机制以及与铁死亡临床相关的背景依赖性癌症表型。在这篇综述中，我们总结了铁死亡的基本生物学，包括铁调节和脂质代谢，以及在抗癌过程中的关键分子机制，如系统Xc⁻-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-铁死亡抑制蛋白1-辅酶Q10和鸟苷三磷酸环化水解酶1-四氢生物蝶呤轴。我们还讨论了铁死亡与铜死亡、二硫化物诱导的细胞死亡和自噬之间的相互作用，并概述了铁死亡如何塑造肿瘤免疫微环境以及对免疫治疗的反应。更重要的是，我们强调了通过化疗、放疗、免疫治疗和基于纳米医学的递送策略诱导铁死亡的临床潜力，同时总结了常见的耐药机制和安全性考虑因素。最后，我们概述了临床转化的主要挑战和紧迫问题，包括铁死亡的分子基础是什么、如何利用铁死亡进行癌症治疗、如何将铁死亡与传统疗法相结合，以及如何平衡基于铁死亡疗法的益处和风险。总的来说，这篇综述将机制性见解与基于铁死亡的癌症治疗的可操作干预点联系起来。
慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种由慢性肝病引发的严重病症，其特征为急性失代偿、器官衰竭以及高短期死亡率。肝移植（LT）后ACLF患者的预后也较差。包括我们中心的一项研究在内的新证据表明，肠道微生物群在ACLF中起重要作用。纳入了2022年10月至2024年6月期间在我们中心接受LT的患者。在LT后1个月内收集粪便样本进行16S rRNA和非靶向代谢组学测序。本研究分析了69例ACLF、肝硬化或肝细胞癌（HCC）患者的144份样本。各组间观察到不同的微生物群和代谢谱。ACLF患者表现出显著改变的β多样性，g__Anaerostipes明显减少。代谢组学分析显示存在显著差异，包括ACLF组中柑橘黄酮富集和坎地沙坦减少。网络分析确定g__Anaerostipes是连接差异分类群和代谢物的关键节点。基于这些特征的随机森林模型有效地区分了患者组，在HCC中观察到最高的分类准确率。多组学特征也与早期移植物功能障碍（EAD）相关，尤其是g__Lachnoclostridium。包括g__Lachnoclostridium在内的一些微生物和代谢特征与临床指标显示出显著相关性。LT后的肠道微生物群与ACLF密切相关。本研究为进一步研究发病机制和LT后预后提供了有价值的见解。关键点：• ACLF患者LT后具有独特的肠道微生物群和代谢谱 • g__Anaerostipes是ACLF多组学特征的突出生物标志物 • g__Lachnoclostridium是LT后恢复的有前景指标
骨肉瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，其特征是快速增殖和易于转移。内质网（ER）伴侣蛋白GRP78是骨肉瘤进展的关键调节因子，是一个有前景的治疗靶点。在本研究中，我们鉴定出天然化合物白果素（Gink）是一种新型的GRP78抑制剂。细胞热迁移分析、表面等离子体共振和诱变研究表明，Gink直接与GRP78结合，K296是关键的相互作用位点。在体外，Gink通过激活PERK-eIF2α-ATF4途径抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，同时诱导细胞凋亡和自噬。免疫共沉淀分析表明，Gink竞争性地破坏GRP78与PERK的相互作用。在原位和患者来源的异种移植模型中, Gink治疗显著减弱肿瘤生长和转移。Gink还通过减少M2巨噬细胞极化并与抗PD1疗法协同作用以增强CD8 T细胞活性，从而重编程肿瘤免疫微环境。因此，Gink可开发成为一种靶向GRP78的药物，触发内质网应激和免疫激活，提供针对骨肉瘤的双管齐下的治疗策略。白果素（Gink）以竞争性方式直接与GRP78结合，破坏GRP78与PERK之间的相互作用。这导致PERK激活和磷酸化，进而使eIF2α磷酸化以触发ATF4转录。最终，该级联反应诱导细胞凋亡和自噬，抑制癌症进展。此外，Gink抑制M2巨噬细胞极化并增强CD8 T细胞的细胞毒性，这两者都有助于预防癌症发展。
我们提出了FISN，一种可推广的新颖视图合成算法，它能够从参考图像中对神经辐射场（NeRF）或3D高斯点云（3DGS）进行前馈推理。与现有工作不同，现有工作要么在每个视图上单独对3D特征空间进行建模，要么通过基于3D点的视图聚合来处理多视图参考特征，而FISN将多参考3D代价体素集成到一个统一的高维实体中。具体来说，我们将可推广的新颖视图合成任务重新概念化为在这个统一的4D特征空间（包括视图和空间维度）中寻找空间邻域的前馈过程，并引入视图-空间卷积进行直接的4D特征聚合。这以窗口到窗口的方式增强了多视图相邻点之间的相关性，并融入了3D空间感知。然而，这种方法带来了两个相互交织的挑战：高维特征的计算成本高，以及低分辨率特征的渲染性能下降。为了解决这些挑战，FISN构建了一种新的高效卷积范式，即可分解视图-空间卷积，它包括空间交叉分解策略以及特征压缩和上采样模块。这种范式比现有的分解方法更好地保持了多视图几何一致性，并在效率和细粒度空间特征之间取得了平衡。此外，通过基于这种范式集成深度细化模块，FISN进一步提高了全局深度理解。在主流数据集和基准上的综合评估表明，FISN在NeRF和3DGS方面都取得了领先的性能，并且在现有基于3DGS的方法难以应对的具有挑战性的场景（如姿态噪声大或参考密集的场景）中仍然保持稳健。代码将很快发布。
随着人工智能（AI）的发展，医学教育界已开始界定相关的能力形式。许多专家强调优化人工智能工具输出或理解围绕使用人工智能工具的相关技术和规范考量的重要性。本期刊最近发表的一篇文章表明，随着此类工具的改进，优化对大语言模型的指令可能会产生收益递减的情况。这表明需要一种新的能力——一种专注于选择合适人工智能工具的能力。我简要总结了当前的能力领域及示例，以便将人工智能能力发展的现状置于具体情境中，强调进一步整合的必要性。然后，我介绍了一个能力层次框架，该框架可能有助于围绕后续能力发展工作确定优先事项。它由认知、操作和元人工智能领域组成，分别对应于理解、使用和选择人工智能工具方面的知识。最后一部分描述了与人工智能能力发展相关的潜在挑战。这些挑战包括基于能力的医学教育的传统问题：决定哪些能力以及是否对衡量感兴趣的目标有意义；调整相关衡量标准以反映必要的时间和机构背景；建立相关的组织支持以鼓励对能力进行衡量。本节还讨论了在不同临床环境中为人工智能工具制定相关性能指标的挑战。此类指标对于指导临床环境中人工智能工具的选择将是必要的，但医学教育工作者可能没有开发这些指标的技能。除了确定相关指标的潜在来源外，医学教育界可能会塑造医生的实践规范，以促使人工智能行业提供相关指标。医生因选择不当的人工智能而承担更高医疗责任的可能性，可能会促使他们要求人工智能供应商提供更细致入微的性能指标。医生也有能力这样做，因为竞争激烈的人工智能市场可能会赋予他们更大的议价能力。
Environmental pollutants have long been a major threat to human health, and long-term or high-concentration exposure can trigger acute or chronic diseases. These hazards often mediate tissue dysfunction and drive disease progression by inducing cell senescence and cell death (including apoptosis, pyroptosis, and ferroptosis). In recent years, the cGAS-STING signaling axis, as the core pathway for sensing cytosolic DNA, has received extensive attention and research. Its activation can promote the expression of type I interferons and inflammatory factors, playing an important role in immune defense such as anti-infection and anti-tumor. Notably, senescence-associated DNA leakage and mitochondrial dysfunction provide persistent ligands for cGAS, thereby establishing a self-sustaining cGAS-STING-driven inflammatory loop that exacerbates aging-related pathologies. However, research on the link between pollutants and the cGAS-STING pathway is still limited. In this review, we describe in detail the mechanism of action of the cGAS-STING pathway, focusing on how various pollutants (including heavy metals, air pollutants, and industrial chemicals) interfere with the cGAS-STING pathway, leading to cell damage and disease occurrence. Finally, we also list some drugs that can alleviate the impact of pollutants on the cGAS-STING signaling axis. Overall, this review aims to provide a theoretical basis for a deeper understanding of pollutant toxicity mechanisms and for developing intervention strategies targeting the cGAS-STING pathway.
Bacterial outer membrane vesicles (OMVs) were previously considered merely as waste products of bacterial metabolism. But its inherent stability, immunogenicity, ability to be highly regulated, and targeting potential are turning them into a platform with revolutionary potential in tumor drug delivery. Tumor remains a major challenge in medicine. Even though traditional therapies are effective to some extent, they are often accompanied by intolerable side effects. Furthermore, conventional treatments have low targeting efficiency, and tumor cells almost always develop resistance to them. OMVs are naturally tiny vesicles released by Gram-negative bacteria. They possess the ability to deliver drugs very efficiently and at the same time stimulate the host immune system. As a result, they can overcome limitations such as poor targeting and drug resistance. OMVs have huge potential not only in tumor therapy but also in the development of vaccines and drug delivery systems. Nevertheless, reviews focusing solely on their role in tumor drug delivery systems are still quite rare. This review thoroughly analyzes the immunological basis of bacterial OMVs, the engineering strategies, and their antitumor applications with a focus on how their innate immunogenicity and highly customizable features can be exploited to develop precision antitumor platforms. It essentially offers a comprehensive and systematic theoretical framework for realizing and elevating the latent use of bacterial OMVs in tumor therapy.
Intrauterine adhesion (IUA) features persistent immune-stromal disequilibrium and excessive fibrosis driven by inflammatory macrophages, yet current interventions fail to resolve this dysregulation. We developed an in situ-administered pH-responsive liposomal thiolated hyaluronic acid (HA-SH) hydrogel delivering an α5β1-selective agonist peptide to sustain lesion-localized α5β1 agonism at the injury site. Local α5β1 activation shifts macrophages from a pro-inflammatory toward a pro-repair program and suppresses SPP1 (osteopontin), thereby reducing profibrotic cues to endometrial stromal cells. In a rat IUA model, the platform achieves prolonged lesion retention and sustained local exposure, dampens inflammatory cytokines, reduces collagen deposition, and restores endometrial receptivity. Single-cell RNA-seq further indicates a selective reduction of a dominant Spp1-high macrophage state, accompanied by attenuated SPP1-integrin communication to fibrogenic stromal subsets and a shift of stromal states away from myofibroblast-like programs toward remodeling-associated phenotypes. Together, these results support a macrophage-centered integrin-agonism strategy that couples engineered α5β1 activation with responsive biomaterials to modulate fibrotic remodeling in IUA and related fibro-inflammatory disorders. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Intrauterine adhesion (IUA) remains clinically challenging because current anti-fibrotic and anti-inflammatory strategies fail to correct the persistent macrophage-stromal disequilibrium that drives pathological repair. This study establishes a lesion-restricted, pH-responsive liposomal HA hydrogel that delivers an engineered α5β1-selective agonist peptide directly to lesion-resident macrophages. By precisely activating α5β1, the platform redirects macrophages toward a pro-repair program, suppresses SPP1-mediated pro-fibrotic signaling to stromal cells, and reshapes immune-stromal communication as validated by single-cell RNA-seq. The work provides a mechanistically grounded, macrophage-centered integrin-agonism strategy that couples molecular engineering with responsive biomaterials, offering a translatable approach for treating IUA and broader fibro-inflammatory disorders.
One major issue with deep learning is that graph neural networks (GNNs) have a tendency to identify indirect and multi-level complicated associations between genes, which make them more difficult to interpret. Furthermore, it is still difficult to incorporate biological prior knowledge-such as known regulatory patterns and gene expression data into deep learning models, which limits the interpretability and prediction power of current approaches. As a result, building robust GRNs that can handle measurement error remains a major open challenge. To address this issue, we propose the CAGAD framework for graph neural networks. It integrates a community attention mechanism with GraphSAGE. The technique creates practical low-dimensional embeddings using data on gene expression and known gene relationships. We can more clearly and accurately predict gene interactions thanks to these embeddings, which also simplify modeling efforts. This study introduces a novel Community Attention Mechanism that improves prediction accuracy by leveraging both structural and community-level characteristics. Experimental results show that CAGAD outperforms the state-of-the-art methods on benchmark datasets of Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae. There is more faith in the model's capacity to discover new gene connections. Additionally, the learned embeddings capture the underlying structure of diverse and massive GRNs, which improves the value of downstream evaluations and provides additional biological information.
苯扎氯铵（BACs）是一类广泛用作消毒剂和防腐剂的季铵化合物（QACs），在三氯生和三氯卡班全球受限后，它们在个人护理产品中越来越多地取代了这两种物质。然而，BACs的潜在生殖毒性在很大程度上仍未得到探索。值得注意的是，我们研究了BACs暴露对猪卵母细胞成熟和受精能力的影响以及潜在的线粒体机制。将卵丘-卵母细胞复合体（COCs）在体外成熟（IVM）条件下用0.2至50.0μg/mL的BACs培养44小时。BACs暴露以剂量依赖的方式显著抑制卵丘扩展、减少第一极体排出，并损害受精和早期胚胎发育。细胞学分析显示纺锤体组装紊乱、微管稳定性降低以及F-肌动蛋白结构紊乱。BACs还导致皮质颗粒分布异常、Ovastacin表达减少以及精子结合能力降低。从机制上讲，BACs诱导线粒体去极化、减少线粒体丰度、升高线粒体活性氧（ROS）并破坏Ca²⁺稳态，导致氧化应激、DNA损伤、细胞凋亡和自噬-溶酶体失衡。此外，BACs暴露抑制线粒体SIRT3-SOD2抗氧化轴，而用UBCS039对SIRT3进行药理学激活或用Mito-TEMPO清除ROS可部分挽救线粒体功能障碍和卵母细胞成熟缺陷。总的来说，这些发现表明BACs暴露通过线粒体氧化应激和SIRT3-SOD2轴抑制损害卵母细胞质量和发育能力，为与新兴消毒污染物相关的生殖风险提供了新的见解。
正电子发射断层扫描（PET）分子成像在膀胱癌的临床管理中是一种强大的工具，可提供补充传统解剖成像的功能信息。本综述总结了PET成像在膀胱癌治疗中的当前作用，强调了氟代脱氧葡萄糖（FDG）的优势和局限性，并探讨了未来的方向，包括针对肿瘤生物学其他方面的新兴非FDG示踪剂，如特定受体、成纤维细胞活化或Nectin-4表达，这可能会提高病变的可检测性，并更好地表征疾病，从而实现更精确的治疗。同时，我们讨论了关键的技术进展，包括PET/MRI、定量PET与放射组学的整合以及人工智能驱动的分析，所有这些都有望提高诊断准确性、完善风险分层，并支持膀胱癌管理中的个性化临床决策。
玉米赤霉烯酮（ZEA）是一种由真菌产生的环境霉菌毒素，广泛存在于谷物及谷物制品中。由于其强大的致癌性和毒性，对人类和动物健康构成严重威胁，因此需要开发简单、灵敏且可靠的ZEA检测方法。本研究构建了一种基于CuO@Au的新型电化学发光（ECL）探针。该探针与鲁米诺协同作用，利用酶催化葡萄糖分解产生H₂O₂，H₂O₂进一步被催化生成羟基自由基（OH˙），从而显著放大ECL信号。为提高催化效率，将具有辣根过氧化物酶模拟活性的Tb-Cu金属有机框架（Tb-Cu MOF）整合到传感器界面以加速过氧化氢分解。这种集成传感平台实现了对ZEA的高灵敏检测——检测限低至0.017 pg/mL，线性范围为0.10 pg/mL至100 ng/mL。该策略为检测复杂生物基质中的痕量毒素提供了强大的分析工具，在食品安全和环境分析等领域展现出广阔的应用前景。
引言：系统性硬化症（SSc）越来越被理解为一种由免疫失调、进行性纤维化和血管病变组成的三联征，它们并行发展。使用PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov和欧洲临床试验数据库（EudraCT）进行文献检索，包括截至2025年10月以英文发表的研究。 涵盖领域：本综述总结了目前正在临床开发中的最新治疗策略，并将每种策略与其基础的临床前和转化证据联系起来，从而描绘出机制性见解如何重塑SSc的药物研发流程。 专家观点：一个关键突破是基于细胞的免疫疗法、双特异性抗体和新一代小分子的出现，这些疗法不仅针对适应性免疫靶点，还直接调节固有免疫。总体而言，这些药物阐明了一个统一的概念：成功的疾病改善需要同步阻断炎症、纤维化重塑和血管损伤，而不是独立地处理这些方面。
肾脏缺血再灌注损伤（IRI）是急性肾损伤（AKI）的一个重要临床因素。本研究旨在探讨m6A甲基化调节剂RNA结合基序蛋白X连锁（RBMX）在肾脏IRI中的新作用，并研究相关的调控机制。使用经缺氧复氧（H/R）处理的HK-2细胞建立体外肾脏IRI模型。为了研究RBMX的作用，用pcDNA/RBMX转染RBMX过表达细胞。使用CCK-8法评估HK-2细胞的活力。利用EdU评估HK-2细胞的增殖。进行蛋白质印迹分析以确定参与NLRP3炎性小体激活的蛋白质的表达水平。ELISA用于测量与细胞焦亡相关的炎性细胞因子的分泌。LDH和PI染色用于研究细胞焦亡。进行IP、RIP和MeRIP实验以检测NLRP3的乙酰化以及NLRP3与SIRT3之间的相互作用。建立体内IRI小鼠模型以进一步验证RBMX的肾脏保护作用。我们的结果表明，RBMX在IRI小鼠和体外H/R处理的HK-2细胞中的表达显著下调。在H/R诱导的HK-2细胞中，RBMX过表达减弱了NLRP3炎性小体的激活和细胞焦亡，表现为NLRP3、ASC、裂解的caspase-1和GSDMD-N的表达水平降低，以及IL-18、IL-1β、TNF-α和IL-6水平的下降。此外，RBMX与SIRT3的m6A甲基化有关，SIRT3参与了H/R处理的HK-2细胞中NLRP3乙酰化和激活的控制。SIRT3敲低逆转了RBMX对细胞增殖、NLRP3炎性小体激活和细胞焦亡的影响。此外，EZH2可能参与介导RBMX的H3K27me3修饰的上游基因。最后，体内实验提供的证据表明RBMX过表达改善了小鼠的肾损伤。综上所述，我们的数据支持m6A调节剂RBMX在肾脏IRI中可能通过调节SIRT3的m6A甲基化来抑制NLRP3炎性小体激活和细胞焦亡的潜在作用。我们推测靶向EZH2/RBMX/SIRT3轴可能代表一种新的治疗方法来阻止肾脏IRI的进展。
未标记：溶瘤单纯疱疹病毒1型（oHSV）治疗可在临床前癌症模型的肿瘤微环境（TME）中诱导Notch信号传导和骨髓抑制。在临床上，用oHSV CAN-3110治疗的复发性高级别胶质瘤患者中，Notch配体JAG1上调，且与预后不良相关。为了更好地理解胶质瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中内源性JAG1介导的信号传导，我们构建了一种拮抗JAG1的oHSV（OD-0J1），并研究了其对TME中癌细胞和髓系细胞的影响。OD-0J1拮抗JAG1介导的Notch信号传导，并抑制无胸腺裸鼠和人源化小鼠的肿瘤生长，这种效应依赖于肿瘤细胞中的Notch信号传导。激酶组分析显示，OD-0J1治疗可抑制CDK1，导致G2-M细胞周期检查点激活。细胞周期停滞导致衰老，并与活性氧、p62和自噬体积累以及衰老相关β-半乳糖苷酶活性增加相关。OD-0J1诱导的衰老导致炎性趋化因子和损伤相关分子模式（DAMP）如IL1β、HMGB1和细胞外ATP的产生增加。将巨噬细胞与OD-0J1感染的肿瘤细胞共培养可导致趋化和促炎途径的刺激，以及Fc受体激活增加。对从肿瘤中分离的F4/80+细胞进行单细胞RNA测序和流式细胞术分析显示，OD-0J1治疗后，肿瘤支持性TAM向炎性巨噬细胞转变。衰老细胞中EGFR激活增强是逃避细胞死亡的一种机制，这为西妥昔单抗作为一种衰老溶解剂创造了独特机会。联合治疗降低了EGFR信号传导，并诱导巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒性，从而提高了OD-0J1的抗肿瘤治疗效果。 意义：在溶瘤病毒疗法中利用JAG1拮抗作用可重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞极化，这对于使肿瘤对抗体、衰老溶解剂和双特异性T细胞衔接器（BiTE）疗法敏感具有广泛意义。
DNA N-甲基腺嘌呤（6mA）是真核生物中一种新发现的与转录相关的表观遗传标记。虽然其甲基化途径已得到充分确立，但负责去除和动态调节6mA的真核生物6mA去甲基化酶的身份仍然难以捉摸。在这里，我们鉴定并表征了嗜热栖热菌中的一种AlkB家族双加氧酶DMT3（TtALKBH5），它是纤毛虫以及其他几种可能具有丰富6mA和明确的AMT1甲基转移酶（MTase）复合物的单细胞真核生物中的6mA去甲基化酶，这一结论得到了遗传学和分子证据的支持。DMT3作用于完全甲基化和半甲基化的ApT二核苷酸，一种天然存在的半胱氨酸到丝氨酸的取代部分促进了这种活性。基因组分析表明，DMT3在富含6mA的基因的转录起始位点（TSS）处富集，这与AMT1复合物的占据模式互补，在那里它选择性地去除由AMT1沉积的假6mA。通过敲除或催化失活对DMT3介导的去甲基化进行基因破坏，会导致TSS区域异常积累6mA、转录失调、染色质可及性改变以及有性生殖起始受损。值得注意的是，同时去除DMT3和AMT1可消除这些缺陷，表明假TSS 6mA是转录和发育受损的基础。
基础研究和转化研究取得的重大进展，增进了我们对上皮性卵巢癌（EOC）不同组织学亚群的分子改变和生物学脆弱性的理解。这催生了一些临床试验，这些试验将基于分子层面的新型药物纳入了新诊断和复发性疾病的治疗模式。在过去十年中，美国和欧洲已批准了多种用于治疗EOC的药物，包括抗血管生成药物贝伐单抗、在各种治疗环境中使用的聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂，以及抗体药物偶联物（ADC）米伐他汀单抗。免疫检查点抑制剂在卵巢癌中作为单一药物并未显示出显著活性，但微卫星高度不稳定（MSI）的罕见卵巢癌实体除外。当前的研究集中在新的治疗模式上，如ADC、基因特异性疗法，以及其他新型免疫疗法，如双特异性抗体、放射性配体疗法、细胞疗法和疫苗。此外，联合治疗的努力集中在整合传统化疗、靶向疗法、免疫肿瘤药物和/或新型药物，以改善新诊断和复发性EOC患者的治疗效果。本综述将聚焦于高级别浆液性卵巢癌的管理，这是EOC最常见的类型，约占病例的75%。还将简要讨论具有独特分子和临床特征的罕见组织学亚群（包括透明细胞、黏液性、子宫内膜样和低级别浆液性）管理方面的最新进展。非EOC，包括生殖细胞和性索间质肿瘤及其治疗，已在其他地方进行了综述[见Ray - Coquard等人（2019年）2416 - 2428。doi:10.1056/NEJMoa1911361]。
背景：胆道闭锁（BA）是出生后最初几个月胆汁淤积性黄疸的主要原因。通过剪切波弹性成像（二维剪切波弹性成像，2D-SWE）测量肝脏硬度有助于鉴别BA与其他胆汁淤积原因。 目的：评估腹部超声联合二维剪切波弹性成像及肝脏组织学检查在诊断胆汁淤积性婴儿胆道闭锁中的应用。比较弹性成像用于评估肝纤维化分期与组织学分类的情况。 方法：将3个月以下的胆汁淤积性婴儿分为BA组和非BA组（除新生儿胆汁淤积外）。二维剪切波弹性成像测量肝脏硬度，肝纤维化采用梅塔维（Metavir）评分。绘制受试者操作特征（ROC）曲线，以评估肝脏硬度变量是否可用于识别BA患者及最佳截断值。 结果：纳入21例BA患儿和26例非BA患儿，其中53.2%为男性。三角索在21例BA患儿中的15例（71.4%）可见，在26例非BA患儿中的2例（7.7%）可见，P<0.0001。第一组肝脏硬度的中位数为2.7米/秒（四分位数间距2.1/3.6），第二组为1.6米/秒（四分位数间距1.2/2），P<0.0001。预测BA的ROC曲线下面积为0.85（95%可信区间，0.74 - 0.96；P<0.0001）。最佳截断值为1.99米/秒，敏感性为81%，特异性为73.1%。组织学分类为F0 - 2的BA患者二维剪切波弹性成像测量的肝脏硬度平均值为1.8±0.2米/秒，F3 - 4患者的平均值为3±0.8米/秒，P = 0.008。 结论：超声和组织学有助于鉴别BA与其他诊断。肝脏弹性成像在BA与其他胆汁淤积原因的鉴别诊断中是一种有前景的工具，可在诊断时估计纤维化程度。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以缺乏常见乳腺癌受体为特征的亚型，与缺氧的肿瘤微环境密切相关。然而，TNBC适应缺氧的机制仍不清楚。本研究揭示了各种乳腺癌数据集中ENO1水平升高，并通过4D无标记乳酸化定量蛋白质组学分析揭示了乳腺癌样本中ENO1蛋白的乳酸化。结果表明，乳酸化增加了ENO1蛋白的稳定性和酶活性，从而促进糖酵解。值得注意的是，随着乳酸水平的升高，建立了一个正反馈回路，进一步促进了ENO1的乳酸化。这种正反馈机制使TNBC细胞能够更有效地适应缺氧并增强其恶性行为。乳酸化阻止了ENO1的溶酶体降解。在本研究中，评估了RNA结合蛋白ENO1的特性，以确定如何干扰其乳酸化；具体而言，鉴定了一种可被ENO1特异性结合的RNA配体。在用Lamp2a-TAT和TRA-配体质粒稳定转染后，发现该RNA配体与脂肪干细胞（ADSCs）中的Lamp2a蛋白相连。接种在聚乙醇酸支架中的ADSCs分泌含有与Lamp2a相连配体的外泌体。这种RNA配体进入TNBC细胞后与ENO1结合，并进一步诱导Lamp2a蛋白对ENO1的溶酶体降解。因此，与恶性细胞行为相关的糖酵解受到抑制。总体而言，本研究阐明了ENO1乳酸化介导的糖酵解在TNBC适应缺氧中的作用，并提供了靶向ENO1的策略。
Glioblastoma (GB) is a highly complex ecosystem characterized by numerous interactions between tumor cells and the surrounding tumor microenvironment (TME). Splicing factors play a pivotal role in processing nascent pre-mRNA and are important in the progression of cancer, making them promising molecular targets. In this study, we demonstrate that the DEAD-box helicase 39 A (DDX39A), a RNA helicase with several important roles in RNA metabolism and cellular processes, is significantly upregulated in GB and is primarily expressed in tumor cells, leading to an immunosuppressive macrophage polarization. Through in vitro and in vivo studies, we demonstrate that reducing DDX39A expression in GB results in reduced tumor growth and invasion. Mechanistically, through RNA-seq and RIP-seq, we identified WISP1 as a critical downstream effector of DDX39A. DDX39A stabilizes WISP1 pre-mRNA through alternative splicing regulation, thereby activating the AKT signaling pathway. We further demonstrate that WISP1, when secreted by tumor cells, functions as a paracrine signaling molecule that promotes the development of immunosuppressive tumor-associated macrophages (TAMs). Additionally, we demonstrate that Fluphenazine hydrochloride binds to and inhibits DDX39A, thereby suppressing GB growth, invasion, and the immunosuppressive function of macrophages. DDX39A thus represents a potential candidate for glioma-targeted therapy.
铁稳态对几乎所有生物体的生存至关重要，但其失调往往是由遗传和环境因素的协同作用引起的。先前的研究表明，主要的捕食线虫真菌（NTF）少孢节丛孢菌的捕捉装置作为一种前所未有的铁螯合系统，可补偿关键的真菌液泡铁解毒机制的缺失。在这里，我们发现，在子囊菌门中，只有NTF缺乏基因coq7，该基因编码负责泛醇（UQ）生物合成和有效铁螯合的COQ7。添加外源UQ或在少孢节丛孢菌中异源表达酵母基因coq7会抑制真菌捕捉装置的形成。有趣的是，基因coq7破坏的突变线虫可大大降低真菌捕捉装置对线虫的捕获能力。外源COQ7在体外和体内对真菌捕捉装置均表现出显著的吸附作用。转录、代谢、突变和表型分析表明，少孢节丛孢菌利用一类化学分类学上高度氧化的节丛孢菌素，其特性与UQ₃相似，而非UQ，以应对升高的氧水平。节丛孢菌素生物合成的丧失导致突变体Δart生长延迟，但增强了UQ₈生物合成、捕捉装置形成和杀线虫活性。时间校准的进化分析结合地质数据表明，NTF祖先在寒冷的“超级贫营养”时期获得art基因簇后失去了coq7基因，该时期的特征是全球氧水平和温度发生剧烈变化。我们的研究结果表明，NTF的捕捉装置捕捉线虫主要是为了进行铁螯合治疗，而不仅仅是为了获取食物，这解决了关于捕捉装置食肉能力有限的长期问题。
Pharmaceutical companies are increasingly expanding their global presence by engaging in collaborative clinical research to meet the growing demand for effective chronic disease treatments. However, identifying suitable affiliations and collaboration networks remains a significant challenge. To tackle this, we propose iGraphCTC, a novel framework for clinical trial collaboration that utilizes an adapted Graph Convolutional Network (GCN) to streamline the identification of potential collaborators. The key contribution lies in its ability to integrate multidimensional clinical data (geographical and intervention attributes) into the recommendation process. Based on both geographical and intervention datasets, iGraphCTC achieves maximum improvements of 16.08% (AUC), 14.28% (F1-Score), and 6.68-17.44% (Accuracy@K). These results highlight its capability to enhance recommendation accuracy by addressing limitations of previous models and integrating clinical insights into the recommendation process. Our results demonstrate the effectiveness of graph-oriented approaches in identifying collaborative activities and pinpointing potential collaborators, providing valuable insights into the dynamics of the pharmaceutical industry’s collaborative landscape.
高达80%的多系统萎缩（MSA）患者表现出震颤或震颤样现象，然而这些表现的临床特征仍未得到充分描述。更清晰的表型描述可能有助于与其他震颤相关疾病，特别是帕金森病（PD）进行鉴别诊断。我们旨在确定震颤的特征和患病率、在MSA各表型和身体部位的分布及其治疗反应性。我们按照PRISMA指南在PUBMED上系统检索了报告MSA中震颤的文章。对符合条件的研究进行筛选，由两名审阅者审查数据，并使用JBI批判性评价工具评估偏倚风险。在127条记录中，25项研究符合纳入标准，共963例MSA患者。震颤类型和患病率因表型而异。在MSA-P中，静止性震颤发生率为26.5%-38.1%，动作性震颤发生率为60.3%-81.8%。在MSA-C中，静止性震颤发生率为11%-22.5%，动作性震颤发生率为44.9%-至97.5%。在动作性震颤中，3赫兹的假性体位性震颤在MSA-C中（76.3%-97.5%）比在MSA-P中（24.1%-38.3%）更常见。多灶性肌阵挛在16.5%的MSA-P和10.5%的MSA-C中存在。神经生理学上，MSA-C通常表现为约3赫兹的假性体位性震颤，而MSA-P表现为7-8赫兹的姿势性震颤和5-6赫兹的静止性震颤。左旋多巴在11.8%-92%的病例中改善了震颤，在MSA-P和动作性震颤中获益更常见。初步报告提示氯硝西泮和肉毒毒素可能有益，而一项高强度聚焦超声治疗的试点研究未显示改善。这项首次系统评价表明，MSA中的震颤很常见且表型多样。静止性震颤通常比动作性震颤少见，3赫兹的假性体位性震颤是MSA-C的特征。
《期刊/nrgr/04.03/01300535 - 202603000 - 00038/figure1/v/2025 - 06 - 16T082406Z/r/image - tiff》海马体的齿状回是一个可塑性结构，在受到积极刺激以及诸如脑损伤等消极状况时，会在不同层面表现出变化。后者涉及整体改变，使得理解由局部损伤引发的可塑性反应变得困难。齿状回的一个关键特征是它包含一个明确界定的神经发生微环境，即颗粒下区，并且除了神经发生之外，新生的颗粒细胞可能终生保持“年轻”表型，这增加了该结构的可塑性。在此，我们展示了一种在器官型内嗅 - 海马体培养物中造成局部脑损伤的新型实验模型，该模型会导致相邻新生颗粒细胞的激活。将一小片滤纸放置在齿状回颗粒细胞层的表面，这引发了星形胶质细胞的异物反应，同时激活了表达双皮质素的局部年轻神经元。放置异物48小时后，在异物紧邻的颗粒下区，双皮质素免疫反应阳性细胞的数量增加，而在齿状回的颗粒细胞层和分子层观察到双皮质素免疫反应性总体增加。在CA1区锥体细胞层放置异物引发了类似的局部星形胶质细胞反应，但在CA1区或相邻的齿状回中均未导致双皮质素免疫反应性增加。在齿状回放置异物7天后，不再观察到双皮质素免疫反应性增加，这表明年轻细胞的短暂激活。然而，在齿状回放置异物7天后，钙结合蛋白共免疫反应阳性的双皮质素免疫反应性颗粒细胞数量低于对照条件下的数量。由于钙结合蛋白是成熟颗粒细胞的标志物，这一结果表明异物放置后被激活的年轻细胞仍处于更不成熟的阶段。对逆转录病毒绿色荧光蛋白标记的新生颗粒细胞进行实时成像显示，它们的树突向异物放置处定向生长。这种在器官型内嗅 - 海马体培养物中放置异物的新型实验模型可作为研究胶质细胞反应性和神经元可塑性，特别是在可控体外条件下新生神经元可塑性的宝贵工具。
创伤性脊髓损伤会导致严重且持久的功能障碍，引发复杂的炎症和病理事件。脊髓瘢痕，常被比喻为“防火墙”，旨在在急性期控制神经炎症的扩散，但在后期会阻碍轴突再生。最近的研究增进了我们对免疫调节的理解，揭示出损伤相关炎症涉及各种具有正负效应的细胞类型和分子。本综述采用文献计量分析方法来审视脊髓损伤中炎症介质的相关文献，突出近期研究，并全面概述当前的研究现状以及与脊髓损伤相关的神经炎症研究的最新进展。我们总结了脊髓损伤不同阶段的免疫和炎症反应，为未来研究提供关键见解。此外，我们回顾了基于炎症介质的脊髓损伤修复策略。最后，本综述讨论了专注于免疫靶向策略的转化研究的现状和未来方向，包括药物、生物医学工程和基因治疗。开发一种联合、精确且多时间阶段的脊髓损伤修复策略是未来研究的一个有前景的方向。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202603000 - 00044/图1/v/2025 - 06 - 16T082406Z/图像 - tiff格式 帕金森病的特征是与突触核蛋白病相关的神经退行性变。先前的研究表明，胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）在1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型中具有有益作用。然而，GLP - 1对内在突触核蛋白功能障碍的影响仍不清楚。在本研究中，我们研究了乳酸乳球菌MG1363 - pMG36e - GLP - 1对SncaA53T转基因小鼠帕金森症的影响，并探索其潜在机制。我们的数据表明，乳酸乳球菌MG1363 - pMG36e - GLP - 1抑制多巴胺能神经元死亡，减少α - 突触核蛋白的病理性聚集，并减轻SncaA53T转基因小鼠的运动障碍。此外，乳酸乳球菌MG1363 - pMG36e - GLP - 1下调脂多糖相关炎症，减少黑质中小胶质细胞和星形胶质细胞的脑内激活，并通过GLP - 1受体/PI3K/Akt途径促进细胞存活。另外，乳酸乳球菌MG1363 - pMG36e - GLP - 1降低血清中包括脂多糖、脂多糖结合蛋白、白细胞介素 - 1β和白细胞介素 - 6在内的促炎分子水平。肠道组织病理学和蛋白质印迹进一步显示，乳酸乳球菌MG1363 - pMG36e - GLP - 1通过逆转SncaA53T转基因小鼠的肠道菌群失调增加肠道完整性相关蛋白的表达并减少脂多糖相关炎症。我们的研究结果表明，乳酸乳球菌MG1363 - pMG36e - GLP - 1对SncaA53T转基因小鼠帕金森症特征的有益作用是由小胶质细胞极化和菌群失调的逆转介导的。总体而言，我们的研究结果表明乳酸乳球菌MG1363 - pMG36e - GLP - 1是一种有前途的治疗帕金森病的药物。
《期刊》/nrgr/04.03/01300535 - 202603000 - 00040/图1/v/2025 - 06 - 16T082406Z/图像 - tiff 外源性神经干细胞移植已成为慢性中风最有前景的治疗方法之一。最近的研究表明，大多数缺血再灌注模型大鼠在损伤后会自发恢复，这限制了观察长期行为恢复的能力。在此，我们使用了一个缺血150分钟的严重中风大鼠模型，该模型产生了持续12周的严重行为缺陷，以研究神经干细胞对慢性中风神经修复的治疗效果。我们的研究表明，用人神经干细胞治疗的中风模型大鼠运动功能有长期持续恢复，梗死体积减小，人神经干细胞长期存活，局部炎症环境改善且血管生成增加。我们还证明，移植的人神经干细胞在体内分化为成熟神经元，与宿主神经元形成稳定的功能性突触连接，并表现出功能性成熟神经元的电生理特性，表明它们替代了受损的宿主神经元。研究结果表明，人胎儿来源的神经干细胞在严重中风模型中对神经恢复有长期作用，这表明基于人神经干细胞的治疗可能对修复中风患者受损的神经回路有效。
突触是神经系统中参与信息传递的关键结构，其功能依赖于各种脂质的调节。脂质在突触形成、神经递质释放和信号传递中发挥重要作用，脂质代谢失调与多种神经退行性疾病密切相关。脂质在突触功能和神经疾病中的复杂作用最近受到越来越多的关注，但其具体机制仍有待充分了解。本综述旨在探讨脂质如何调节中枢神经系统中的突触活动，重点关注它们在突触形成、神经递质释放和信号传递中的作用。此外，还讨论了胶质细胞通过脂质调节来调节突触功能的机制。本综述表明，在中枢神经系统中，脂质是细胞膜双层的重要组成部分，在突触结构和功能中发挥关键作用。它们调节突触前囊泡运输、突触后信号通路以及胶质-神经元相互作用。胆固醇维持膜流动性并促进脂筏的形成。甘油磷脂有助于突触膜的结构完整性，并参与突触小泡的释放。鞘脂通过各种机制与突触受体相互作用以调节其活性，还参与炎症和细胞凋亡等细胞过程。脂肪酸对能量代谢和信号分子的合成至关重要。脂质代谢异常可能导致突触功能受损，影响神经元之间的信息传递以及神经系统的整体健康。针对脂质代谢的治疗策略，特别是通过调节胆固醇，显示出治疗这些疾病的前景。在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病中，脂质代谢失调与突触功能障碍密切相关。因此，脂质不仅是神经再生和突触修复的关键分子，而且当代谢失调发生时，可能也会导致神经退行性病变。需要进一步研究以阐明脂质代谢与突触功能障碍之间的具体机制，并开发针对神经疾病的靶向脂质疗法。
