高脂饮食（HFD）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的一个风险因素，但将膳食脂肪与肝功能障碍联系起来的分子途径仍不清楚。在这里，我们发现MASLD患者和雄性小鼠肝脏中Raf激酶抑制蛋白（RKIP）的下调与脂肪酸摄取有关，脂肪酸摄取通过抑制RKIP的S-棕榈酰化导致内质网（ER）相关的RKIP降解。通过促进YTHDF1的mA修饰RNA结合，RKIP是维持磷脂酰胆碱（PC）/磷脂酰乙醇胺（PE）比值和内质网稳态的必需酶PEMT有效翻译所必需的。雄性小鼠肝细胞特异性RKIP缺失会加剧PC/PE失衡和内质网应激，导致脂滴积累和MASLD进展。值得注意的是，RKIP与PEMT蛋白呈正相关，但与MASLD发展呈负相关。这些发现揭示了HFD-RKIP-PEMT的细胞机制，该机制是饮食诱导的肝脏代谢疾病的基础，并提出RKIP作为MASLD预防的靶点。
研究揭示了饮食与心血管疾病（如静脉血栓栓塞症，VTE）之间的联系。饮食习惯与VTE之间的潜在因果关系仍不明确。本研究旨在使用两样本孟德尔随机化（MR）方法评估饮食与VTE之间的因果关联。英国生物银行和芬兰基因库用于数据采集。英国生物银行提供的全基因组关联研究给出了超过139种饮食摄入量的综合数据集。芬兰基因库用于获取关于VTE（包括肺栓塞和深静脉血栓形成）的全基因组关联研究数据。统计方法包括MR。MR研究中的主要分析采用逆方差加权法。使用 Cochr an Q检验、MR-Egger截距检验、孟德尔随机化多态性残差和离群值检验、径向MR检验以及留一法分析来评估异质性和水平多效性。8种饮食与降低VTE风险相关，包括黑胡椒、辣椒、咖喱、朝鲜蓟、鲱鱼、鲭鱼、沙丁鱼和饮酒。相反，火腿摄入显著增加VTE风险。对芝士蛋糕和加糖咖啡的食物偏好与较高的肺栓塞风险相关，同时对小黄瓜的偏好与较高的深静脉血栓形成风险相关。未发现VTE与其他饮食因素之间存在因果关系。敏感性分析中没有异质性或多效性的证据。MR分析显示饮食习惯与VTE发病之间存在遗传因果联系，突出了饮食调整在预防和管理VTE中的重要性。
内质网（ER）是细胞内最大的细胞器，其氧化还原组织对其功能至关重要。首先，为了优化新生蛋白质中二硫键的形成，它维持着一种相对氧化的环境，类似于细胞外空间。其次，它含有几种来自蛋白质二硫键异构酶（PDI）家族的氧化还原酶，以及Ero1α氧化酶和分子伴侣，它们构成相互作用的氧化、还原和分子伴侣途径，以优化蛋白质加工。第三，客户蛋白质中的二硫键形成和重排，涉及硫醇氧化和二硫键交换反应，将蛋白质稳态与内质网/细胞氧化还原稳态联系起来。内质网氧化还原折叠涉及PDI复合物的钙依赖性液相分离。钙通量与动态氧化还原调节密切相互作用。内质网应激会破坏内质网的氧化还原状态，反过来，它也受细胞氧化还原过程的调节。此外，内质网与许多其他细胞器形成膜接触，如质膜、过氧化物酶体和线粒体，这些细胞器是相互依赖的氧化剂和钙相关效应的枢纽。此外，内质网氧化还原组扩展到其他亚细胞和细胞外位置，我们将这一过程称为“内质网依赖性扩展氧化还原组（ERDOR）”。ERDOR可以通过内质网产物如HO的溢出、内质网相关结构域的移动，或者主要通过内质网氧化还原酶的易位而发生。内质网通过PDI的易位与细胞外环境建立特定的通讯。尽管细胞外定位的内质网氧化还原酶水平较低，但它们对几个分子靶点进行氧化还原调节，并可能构成一个周/表皮细胞氧化还原网络。本文全面概述了内质网氧化还原组，这不仅是理解氧化还原蛋白质稳态，也是理解细胞内和细胞间氧化还原通讯的一个重要新兴前沿领域。
本研究比较了儿科患者的CT扫描与随后基于光子计数CT（PCCT）的3D打印拟人化腹部CT体模之间的客观和主观图像质量（IQ）。我们使用了一个基于从一名5岁男孩的PCCT扫描（70 kV，458 mAs）获得的DICOM数据的专用3D打印CT体模。我们对体模进行了两次扫描（1：70 kV，461 mAs和2：90 kV，148 mAs），并用三种核进行重建。我们基于八个目标结构内的平均CT值和图像噪声测量了客观IQ。三位放射科专家用5点李克特量表评估了主观IQ。体模扫描1（Br40）中器官和血管的CT值与患者的CT值相当（p = 0.019）。体模显示脂肪的平均CT值较高，而骨骼的CT值较低。两次扫描之间的图像噪声相当（p = 0.027）。体模显示出较高的主观IQ，但评分明显低于患者（中位数4对5，p < 0.001）。总之，本研究表明在可比的剂量参数下，体模和患者扫描之间的IQ具有可比性。未来，在剂量降低研究中可能可以预测辐射暴露情况。
BACKGROUND AND OBJECTIVES: In stroke thrombi, neutrophil extracellular traps (NETs) have been hypothesized to promote thrombogenic processes that enhance stability and decrease amenability to thrombolysis and endovascular removal. Here, we examined the relationship between NET enrichment and clot structure and mechanical properties. METHODS: Platelet-rich plasma and red blood cells (RBCs) were isolated from human blood and mixed with concentrated white blood cells to produce no-RBC and high-RBC clot analogs (0% and 40%, respectively). Lipopolysaccharide (LPS) was added at 3 different concentrations to enrich clots with varying amounts of NETs. Clots were analyzed mechanically using a uniaxial stretch tester. Clots were also imaged by microCT, and histology was used to investigate biologic structure and composition, as well as NET enrichment. Statistical analysis was completed to assess stiffness, radiomic, and histological features among clots of various NET enrichment. Clustering was performed on radiomic and histological image features to identify feature signatures unique to NET-enriched clots, and correlation was performed to identify radiomics and histomics related to NET enrichment. RESULTS: LPS enriched clots with NETs in a dose-dependent manner, and NETs were associated with greater microstructural complexity. For fibrin-platelet rich clots (0% RBCs), NET enrichment produced a significant increase in mechanical stiffness as measured by Young's Modulus, as well as in breaking strength. For each percent composition, radiomic and histomic profiling clustered clot analogs well by NET-enrichment, with NET-enriched clots demonstrating radiomic and histological texture feature correlations distinct from clots without NETs. CONCLUSION: NET enrichment produces mechanically stiffer stroke clot analogs with distinct microstructure, radiomic, and histological profiles.
BACKGROUND: Delayed inflammatory and fibrotic reactions to dermal fillers remain unpredictable, reflecting complex interactions between product composition and host genetics. OBJECTIVE: To develop and validate a computational framework integrating filler physicochemical attributes with simulated genetic variation to estimate relative immunologic and fibrotic risk across commercially available products. METHODS: Twenty-six fillers were analysed using a hierarchical Bayesian model combining rheologic, structural, and compositional parameters with genotype-specific modifiers in AesthetiSIM™, a reproducible Docker-based environment. Posterior distributions were derived for biostimulatory, immunogenic, and fibrotic indices, and composite scores were normalized to the [0-1] interval. Sensitivity analyses included exposure-adjusted validation, leave-one-product-out cross-validation, and variance decomposition to assess robustness. RESULTS: Risk scores formed a continuous spectrum. Profhilo, Juvéderm Volite, Voluma XC, and Evolysse™ SMOOTH occupied the lowest strata (mean < 0.15), whereas Sculptra, Radiesse, and HArmonyCa showed the highest (mean > 0.75). The scores quantify relative risk gradients rather than absolute event probabilities. Cluster and heatmap analyses revealed distinct mechanistic classes consistent with known material properties. CONCLUSION: Dermal filler safety exists on a graded continuum determined jointly by composition and genetic susceptibility. This integrative, reproducible model provides an evidence-organized framework for personalized product selection and informed patient counselling in precision aesthetic practice. LEVEL OF EVIDENCE IV: This journal requires that authors assign a level of evidence to each article. For a full description of these Evidence-Based Medicine ratings, please refer to the Table of Contents or the online Instructions to Authors www.springer.com/00266 .
细菌入侵会损害牙本质固有的修复能力，导致龋齿进展。设计一种既能恢复牙本质结构又能对抗口腔生物膜的有效策略仍然是一项巨大挑战。本研究提出了一种单步仿生方法，该方法采用羧基功能化金纳米颗粒（AuNPs-COOH）作为非胶原蛋白类似物，以生成纳米颗粒诱导的液体前驱体（NILP），用于协同牙本质再生和抗菌治疗。AuNPs-COOH稳定无定形磷酸钙前驱体并诱导纤维内矿化，从而恢复牙本质的层级结构和力学性能（弹性模量：24.42 GPa；硬度：1.06 GPa），与健康牙本质（分别为24.84和1.15 GPa）的性能紧密匹配，且超过了传统聚合物诱导的再矿化效果。再矿化牙本质具有由近红外（NIR）光激活的双重抗菌功能：光热效应和光动力产生活性氧。这种近红外激活系统显著抑制生物膜形成，在即时和长期条件下均将生物膜生物量降低至对照水平的10%-20%，并显示出强大的抗菌效果。此外，再矿化牙本质在动物模型中对牙髓干细胞表现出优异的生物相容性，且全身毒性极小。因此，AuNPs-COOH介导的NILP系统为功能性牙本质再生和龋齿预防提供了一种协同策略。
目的：结核病（TB）仍然是主要的感染性死亡原因，耐多药结核病威胁着全球在结核病防控方面取得的进展。快速、准确地预测对一线药物的耐药性对于指导治疗至关重要。本荟萃分析的目的是评估基于基因组数据训练的机器学习（ML）算法预测抗结核药物表型耐药性的诊断性能。 方法：我们在4个数据库中检索了将ML应用于全基因组或靶向测序以预测对利福平（RIF）、异烟肼（INH）、乙胺丁醇（EMB）、链霉素（STM）及其他常规检测药物耐药性的原始研究。随机效应荟萃分析（REML）汇总敏感性和特异性；曲线下面积（AUC）在对数转换后进行荟萃分析。通过漏斗图以及Egger检验和Begg检验并采用修剪和填充调整来检查发表偏倚。 结果：纳入了7项符合条件的研究。对于RIF和INH，汇总性能最强（RIF：敏感性0.90，特异性0.95；INH：敏感性0.88，特异性0.93）。尽管AUC合理，但EMB和STM的敏感性较低。AUC（包括对数尺度）、敏感性和特异性的森林图显示了药物间的差异。在各项研究中，特异性（均值≈0.92）超过敏感性（均值≈0.75）。偏倚诊断显示漏斗图明显不对称；修剪和填充插补分别为AUC、敏感性和特异性增加了22项、29项和23项研究，得出调整后的汇总估计值分别为~0.89（AUC）、0.70（敏感性）和0.93（特异性）。 结论：基于基因组数据训练的ML模型在预测一线药物耐药性方面显示出较高的诊断准确性和强大的判别能力，特别是对于RIF和INH，尽管不同药物和模型类型的敏感性仍然存在差异。在广泛临床应用之前，需要进行标准化的外部验证和校准。
Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV) is a tick-borne virus of the Orthonairovirus genus, Nairoviridae family, that causes severe febrile hemorrhagic disease in humans with a case fatality rate ranging from approximately 3-30%. This zoonotic pathogen is distributed across a broad geographic area spanning Asia, Europe, and Africa. Despite its significant public health threat and outbreak potential, no licensed vaccines are available. In this study, we developed and systematically assessed the immunogenicity and protective efficacy of mRNA vaccines encoding either CCHFV nucleoprotein (NP) or glycoprotein precursor (GPC) in mouse models. Vaccination with the NP-encoding mRNA alone provided complete protection against lethal cross-genotype CCHFV challenge. Moreover, combined vaccination with both the NP and GPC mRNAs elicited robust immune responses and conferred protection against CCHFV infection. Notably, a single-dose immunization with 2 μg mRNA-NP was sufficient to confer protection against lethal challenge. Furthermore, the passive transfer of NP-immune serum provided partial protection, supporting the role of NP-specific antibodies in mediating protection. Overall, these mRNA vaccines demonstrate protective efficacy against CCHFV, with combined antigenic protection and dose-sparing potential, highlighting their potential for outbreak preparedness and further clinical development.
背景：胰腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在多个地区其发病率和死亡率都在迅速上升。本研究对中国、韩国、日本和美国的胰腺癌趋势进行了比较分析，并预测了到2030年的这些趋势。 方法：利用全球疾病负担（GBD）研究的数据，研究1990年至2020年年龄标准化发病率（ASIR）、年龄标准化死亡率（ASMR）和伤残调整生命年（DALYs）的趋势。采用Joinpoint回归和年龄-时期-队列（APC）模型评估时间趋势。使用预测模型对ASIR、ASMR和DALYs进行未来预测，将分析扩展到2030年。 结果：研究发现，日本和美国的胰腺癌发病率和死亡率最高，预计到2030年日本的ASIR值将超过每10万人15例。死亡率趋势呈现类似模式，所有地区男性的ASMR始终高于女性。预计中国的DALYs将持续增长，尤其是男性，而韩国则呈现稳定或略有下降的趋势。纵向年龄曲线表明，胰腺癌发病率随年龄显著上升，尤其是65岁以上人群。到2030年，预计日本和美国的胰腺癌负担将增加最多，而韩国的趋势相对稳定。 结论：胰腺癌仍然是一个重大的公共卫生挑战，尤其是在老龄化人口中。日本和美国预计的发病率、死亡率及伤残调整生命年的上升，要求紧急实施针对性的筛查和预防策略，特别是针对老年人群和高危人群。
努南综合征（NS）患者可能会发生癌症。对英文文献的回顾显示，骨髓增殖性疾病最为常见，其次是颅内肿瘤。种系致病变异之间不存在基因型-表型关系，因此无法精确预测NS患者的癌症风险，不过一些PTPN11变异仅在青少年骨髓单核细胞白血病中被检测到，在其他类型的癌症中未观察到。在接受生长激素治疗的患者中，有7例基因确诊为NS的患者和5例临床诊断为NS的患者报告发生了癌症。然而，这些病例中关于生长激素剂量、使用时间和随访特征的信息并不一致。根据目前的数据，尤其是在考虑生长激素治疗的病例中，诊断应通过基因确认，并且基因分析结果应与文献报道的病例进行比较。应告知家庭可能存在的癌症风险，对于易患青少年骨髓单核细胞白血病的病例，应避免过早开始生长激素治疗。
先天性免疫激活和代谢紊乱的结合在许多疾病中起着关键作用，常常导致驱动发病机制的线粒体功能障碍和氧化应激。然而，在这些条件下的机制调控仍不清楚。在这里，我们报告了一种由先天性免疫信号和代谢紊乱诱导的独特的溶解性细胞死亡机制，它独立于半胱天冬酶活性以及先前描述的细胞焦亡、PANoptosis、坏死性凋亡、铁死亡和氧死亡。相反，经历BAX/BAK1/BID依赖性氧化应激的线粒体维持延长的质膜接触，导致局部氧化损伤，我们将这一过程称为线粒体过氧化物应激。然后这个过程导致膜溶解和细胞死亡，称为线粒体过氧化物溶解。mTORC2调节细胞死亡，mTOR抑制恢复细胞骨架活性，使片状伪足回缩并将线粒体从膜上移开，从而保持完整性。在体内激活该途径以mTORC2依赖性方式使肿瘤消退。总体而言，我们的结果确定了一种响应先天性免疫信号和代谢紊乱协同作用的溶解性细胞死亡方式。
检测DNA是生命体识别非自身或异常自身以随后触发下游反应的基本策略。然而，DNA传感的潜在机制尚未完全了解。在此，我们表明，一种关键的神经执行者，即含有无菌α和Toll/白细胞介素-1受体（TIR）基序的1（SARM1），可感知双链DNA（dsDNA）以促进细胞死亡。与dsDNA结合并激活的SARM1以序列非依赖的方式降解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。SARM1通过TIR结构域与dsDNA结合，且TIR结构域中的赖氨酸残基有助于dsDNA结合。在细胞环境中，来自dsDNA转染或化疗处理的胞质dsDNA与SARM1共定位并激活SARM1以引发NAD降解和细胞死亡，而SARM1基因敲除或DNA结合残基突变可消除这种现象。一致地，SARM1基因敲除可阻断小鼠化疗诱导的神经病变（CIN）。我们的结果揭示SARM1作为一种DNA传感器，可能是治疗干预的靶点。
人工智能驱动的虚拟细胞模型显示出通过将多组学数据（如单细胞转录组学和蛋白质组学）与深度生成模型和图神经网络等先进算法相结合，从而高精度预测药物反应、基因扰动和疾病进展，进而改变生命科学研究范式的潜力。这些模型能够对药物反应、基因扰动和疾病进展进行高精度预测。本综述概述了虚拟细胞的技术途径和验证机制，强调了从计算评估到使用CRISPR检测和类器官平台进行实验验证的闭环工作流程。重点介绍了虚拟细胞在个性化药物筛选和疾病建模中的应用，展示了其减少动物试验和优化治疗的潜力。然而，在监管接受度、数据隐私和模型可解释性方面仍存在挑战。全球政策和标准化趋势正在推动临床转化，未来的进展将涉及跨学科整合和更高的标准化，以增强虚拟细胞在精准医学和药物发现中的影响力。
三阴性乳腺癌（TNBC）具有高侵袭性且靶向治疗选择有限的特点，迫切需要新的治疗靶点和药物。尽管Lin28/Let-7轴在难治性肿瘤中已显示出巨大的治疗潜力，但其在TNBC中的作用和具体调控机制仍不清楚。本研究首先通过多维度生物信息学分析表明，Lin28B在TNBC中优先过表达，与患者预后不良密切相关，并且与其他乳腺癌亚型相比表现出独特的表达模式，确立了其作为TNBC特异性治疗靶点的潜力。随后，通过对天然化合物库进行分层计算筛选，鉴定出ponicidin作为潜在的Lin28B抑制剂。分子对接、分子动力学模拟和表面等离子体共振（SPR）分析表明，ponicidin以高亲和力结合到Lin28B的冷休克结构域（CSD），这可能竞争性地阻断Lin28B与Let-7之间的相互作用，并可能通过泛素-蛋白酶体途径促进Lin28B的降解，从而解除对Let-7的抑制。功能实验表明，ponicidin剂量依赖性地抑制TNBC细胞（MDA-MB-231、4T1）的增殖、侵袭并诱导其凋亡，对正常乳腺上皮细胞毒性低。通过包括加权基因共表达网络分析（WGCNA）和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析在内的数据信息分析，预测PDZ结合激酶（PBK）是Lin28B/Let-7轴的核心下游枢纽基因。实验验证证实，ponicidin上调Let-7家族成员的表达，从而下调包括PBK、C-MYC、RAS和HMGA2在内的多种癌蛋白。使用4T1细胞原位肿瘤小鼠模型的进一步验证表明，ponicidin剂量依赖性地抑制体内肿瘤生长，降低肿瘤组织中Lin28B的表达，增加凋亡区域。本研究首次初步探索了ponicidin通过靶向Lin28B/Let-7/PBK轴抑制TNBC的潜在机制，阐明了其双重作用模式（“结合抑制 + 蛋白质降解”）。它为TNBC提供了一种既有疗效又安全的有前景的候选化合物，同时为开发靶向Lin28B的药物奠定了理论和实验基础。
背景/目的：衰弱是一种与衰老相关的关键状况，但关于不同来源的维生素C与衰弱风险之间关系的证据仍然有限。因此，本研究旨在探讨韩国成年人中衰弱风险与维生素C摄入来源（饮食，包括水果和蔬菜（FV）与补充剂）之间的关系。 方法：我们分析了韩国国家健康与营养检查调查（KNHANES 2018 - 2019）中9478名成年人的数据。使用改良的Fried表型评估衰弱情况。采用多变量逻辑回归模型根据维生素C摄入来源计算衰弱的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。 结果：超过60%的参与者水果和蔬菜摄入量不足。主要在女性中观察到显著关联。饮食中维生素C摄入量增加（最高摄入量组（第四四分位数，Q4）与最低摄入量组（第一四分位数，Q1）相比，OR = 0.44，95% CI = 0.264 - 0.731）以及来自水果和蔬菜的维生素C摄入量增加（Q4与Q1相比，OR = 0.60，95% CI = 0.393 - 0.914）和来自水果和蔬菜的维生素C摄入量增加（Q4与Q1相比，OR = 0.54，95% CI = 0.348 - 0.851）与较低的衰弱风险显著相关。水果和蔬菜摄入量不足的女性与摄入量充足的女性相比，无论是否使用维生素C补充剂，衰弱风险更高（OR = 2.06，95% CI = 1.34 - 3.16）。相比之下，维生素C补充剂在男性和女性中均与衰弱风险无显著关联。 结论：较高的水果和蔬菜摄入量以及饮食中维生素C的摄入量，而非补充剂形式的维生素C，与较低的衰弱风险相关，尤其是在女性中。这些发现表明，通过增加水果和蔬菜的摄入量来改善整体饮食质量可能比依赖单一营养素补充剂在预防衰弱方面更有效。
洛杉矶县艺术博物馆（LACMA）的19世纪带吉祥符号的藏式祭坛桌的特点是具有复杂的地层结构，包括动物胶底层和漆层、可能是原始的桐油基清漆，以及由石蜡、虫胶和菜籽油的复杂混合物组成的深色表层，这层掩盖了该物品原本的装饰图案。本研究考察了限制在水凝胶和有机凝胶中的纳米结构流体和有机溶剂在保留底层油漆和清漆的同时选择性去除深色表层的用途。在对艺术品的组成材料进行分析之后，使用可见光和紫外荧光（UVF）成像、分光光度法和数字显微镜对清洁测试进行了实施和评估。通过气相色谱 - 质谱联用（GC - MS）评估了有机凝胶对溶剂混合物的均匀吸收情况。结果表明，将清洁流体限制在凝胶的多孔网络内可显著提高溶剂保留率并控制流体释放。虽然传统清洁方法的选择性不足，但含有少量苯甲醇的纳米结构流体的逐步释放，结合聚乙烯醇 - 癸二酸（PSA2）水凝胶的纳米结构特性，能够在保留底层完整性的同时有针对性地去除表层。
心脏与大脑之间的双向、多级通信对于心脏功能的逐搏调节以及心输出量的精确滴定以满足代谢需求至关重要。鉴于这种双向通信，心脏疾病导致中枢和外周自主神经系统发生变化，进而导致心血管疾病进一步发展，这或许并不令人惊讶。在中枢神经系统内，已有报道称，在高血压和心力衰竭的情况下，多个自主神经区域和核团，包括脊髓、脑干、下丘脑以及杏仁核和丘脑等高级中枢，会发生结构和功能变化。这些改变增强了交感神经元群体的兴奋性，降低了副交感神经核内神经元的兴奋性，导致交感迷走失衡。这些结构和功能变化的主要驱动因素似乎是血管紧张素信号传导增加（中枢和外周）、神经炎症、氧化应激和神经胶质激活的综合作用。在心血管疾病背景下靶向中枢神经系统为神经调节领域提供了一条令人兴奋的途径。
神经和精神疾病在全球范围内的增加带来了重大挑战。然而，当前的全球研究仍然零散，主要由有限的队列和整合不佳的数据集主导，这些数据集将全身健康、暴露组和大脑健康割裂开来。理论很少能将大脑测量与脑外因素统一起来，也很少能捕捉个体轨迹中的异质性。我们引入了多模态多样性，这是一种非线性、非简单化的因果和生态结构，它整合了数据表示、全身和暴露组因素以及计算建模，以应对这种情境化、嵌入式和具身化的复杂性。这种启发式元模型将全球、多层次的数据整合到个性化预测中，促进人群纳入、多模态整合、诊断精度以及大脑健康方面公平、因地制宜的进展。
背景：由于人口结构变化和劳动力老龄化，德国医疗保健系统面临全科医生短缺的问题。基于团队的护理等概念对于应对这些未来挑战至关重要，这些概念可确保高质量的初级保健。本研究旨在确定此类基于团队的概念的价值观和最佳实践。 方法：我们对主要在初级保健机构工作的卫生专业人员进行了n = 15次个人访谈，包括全科医生培训生、受雇或自营的全科医生、医疗助理、初级保健管理人员或医师助理专业学生，以及其他卫生专业人员（平均年龄 = 36.13岁，66.67%为女性）。访谈内容逐字记录，并使用基于先前研究的演绎分类系统进行编码。对于数据分析，我们采用框架法进行定性内容分析。 结果：参与者强调以患者为中心和持续护理是初级保健的核心价值观，强调通过与患者有足够的时间相处来建立信任关系的重要性。在此背景下，他们认为跨专业团队护理对慢性病患者和弱势群体特别有益。参与者支持以全科医生为中心和把关、高度数字化、与非医生卫生专业人员合作以及跨专业团队中明确角色的初级保健模式。他们还强调了薪酬和工作与生活平衡的重要性。为了评估未来的初级保健概念，受访者建议同时使用工作人员和患者报告的措施以及运营指标。 结论：我们的结果表明，跨专业团队合作可以增强初级保健的核心价值观，如以患者为中心和护理的连续性。虽然这些价值观有助于高质量护理的内在动力，但公平薪酬和数字化等结构因素对于有效实践至关重要。为了评估护理模式，患者的观点以及工作人员满意度和团队绩效被视为重要的结果指标。
维持冷链完整性对于疫苗至关重要，可确保其在常规储存和运输过程中保持在推荐温度范围内。这能保证疫苗的稳定性、有效性，并避免降解。在此，我们提出基于简单葡萄糖测定的快速低成本检测方法，以通过蔗糖在高温下固有地逐渐转化为葡萄糖来检测受热暴露而降解的含蔗糖疫苗。生物发光和比色测定以及用于尿液样本的临床生化分析仪可通过检测葡萄糖水平的显著升高成功确定热暴露对疫苗的影响。我们表明，葡萄糖的这种升高也与疫苗效力的丧失相关。当疫苗在37℃和45℃下孵育时，生物发光测定能够从热暴露12小时起检测到葡萄糖水平的升高。生化分析仪能够成功检测出暴露于37℃和45℃的新冠疫苗中升高的葡萄糖水平。最重要的是，比色测定的优点是只需将疫苗与试剂简单混合就能直观地产生颜色变化，无需酶标仪或任何其他复杂设备。据我们所知，这是同类中首个用于检测受热暴露的不合格疫苗的简单、快速且无需设备的检测方法，使其成为在温暖和炎热国家的供应链关键点部署以检查疫苗冷链完整性的潜在检测方法。尽管该检测不能替代诸如效力测定等更具决定性的批放行检测，但它最初可作为一种快速低成本检测方法，用于识别供应链中不合格的含蔗糖疫苗，以支持世卫组织的预防、检测和应对战略。
大语言模型越来越多地应用于政治话语，但它们检测基于文化的性别敏感性的能力仍未得到充分探索。我们引入了KOGENT，这是一个来自韩国国民议会的1222份 transcripts的基准数据集，对6024条话语的性别敏感性进行了注释。根据偏见、歧视或包容的上下文指标，每条话语被标记为高或低性别敏感性，并针对目标群体进行了标记。KOGENT涵盖了1948年至2024年的韩国立法会议。通过双重编码和裁决确保了注释的可靠性，产生了较高的编码者间一致性。当被要求按性别敏感性对标话语进行标记时，GPT-4.1的F1分数分别为87.5%（零样本）和91.2%（18样本），而GPT-4o分别达到90.4%和91.1%。虽然纳入领域内示例提高了模型性能，但两个模型在区分不平等的批评和强化、特定文化术语以及扩展上下文方面都存在局限性。我们的结果证明了KOGENT作为分析韩国政治演讲中性别敏感性和评估多语言大语言模型社会文化一致性的强大基准的效用。
最近，具有协同抗氧化和抗菌特性的可注射水凝胶已成为糖尿病伤口治疗的有前途的候选材料。然而，可注射水凝胶出色的流动性往往会损害其机械性能，而且很少有体系能提供快速愈合所需的多种协同信号。在此，我们设计了一种可注射的双交联水凝胶（SCO@M），它集成了MXene纳米片（NNs）以提供同步的光热抗菌活性和内在免疫调节作用。首先，通过氧化透明质酸、羧甲基壳聚糖和甲基丙烯酸化丝素蛋白（SF-MA）之间的可逆席夫碱和氢键原位形成动态网络，赋予前体剪切变稀行为和易于注射性。然后短暂的紫外线照射使残余的SF-MA发生光交联，形成共价二级网络，在不牺牲可注射性的情况下显著增强机械强度。重要的是，MXene NNs的掺入不仅增强了机械性能，还在近红外照射下赋予了强大的光热抗菌活性以及出色的活性氧（ROS）清除能力。体外和体内结果均表明，SCO@M通过IL-17/MAPK/TNF-α途径调节M1/M2巨噬细胞平衡来使炎症反应正常化，增强血管生成和细胞迁移，并加速糖尿病大鼠的伤口愈合，代表了一种慢性伤口愈合的有前途的策略。
在成人原发性恶性脑肿瘤中，胶质母细胞瘤最为常见且侵袭性最强，其特征是深刻的代谢重编程。这种代谢转变对于维持持续的增殖以及适应具有挑战性的肿瘤微环境（TME）至关重要。胶质瘤这种适应性变化的核心是瓦伯格效应，即使在有氧的情况下，该效应也会导致乳酸过度产生和积累。这种代谢差异显著影响肿瘤免疫微环境，促进免疫抑制细胞的募集并削弱抗肿瘤免疫反应。 本综述全面分析了乳酸在异柠檬酸脱氢酶野生型（IDHwt）胶质瘤发病机制中的多方面作用。它探讨了乳酸如何作为连接异常代谢、表观遗传重编程（特别是通过组蛋白乳酸化）和免疫逃逸的关键纽带。该综述深入研究了乳酸，特别是通过称为乳酸化的翻译后修饰，直接调节表观遗传格局以促进癌基因表达的分子机制。此外，它还研究了乳酸在酸化肿瘤微环境、促进胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs）的免疫抑制M2极化以及抑制T淋巴细胞的细胞毒性活性方面的作用。 这个“以乳酸为中心”的框架提供了一个统一的模型，将代谢失调直接与恶性进展和治疗耐药性（例如对替莫唑胺的耐药性）联系起来。通过阐明这种代谢 - 表观遗传 - 免疫轴，该综述突出了促进胶质瘤侵袭的关键依赖性。最后，它讨论了旨在靶向乳酸产生（乳酸脱氢酶A抑制剂，LDHAi）、转运（单羧酸转运体抑制剂，MCTi）和下游表观遗传信号传导（组蛋白去乙酰化酶抑制剂/ p300抑制剂，HDACi / p300i）的新兴治疗策略，为综合免疫代谢治疗提供了新途径。
背景：大语言模型（LLMs）在医学领域的应用正在迅速发展。然而，评估大语言模型在诸如中医（TCM）等具有独特理论体系和认知框架的专业领域中的能力，仍然是一项巨大的挑战。 目的：本研究旨在对不同类型的大语言模型在中医中风专业领域进行实证评估。 方法：系统构建了包含203个问题的中医中风评估数据集（TCM-SED）。该数据集包括3种范式（简答题、多项选择题和论述题），涵盖多个知识维度，包括诊断、辨证论治、方剂、针灸、经典文本解读以及医患沟通。通过多专家交叉验证和共识过程确定了金标准答案。随后，使用TCM-SED对2个具有代表性的大语言模型进行全面测试：GPT-4o（领先的国际通用模型）和百川-R1（主要基于中文语料库训练的大模型）。 结果：测试结果显示，不同模型在认知水平上的能力存在差异。在强调精确知识回忆的客观题部分，百川-R1全面优于GPT-4o，在多项选择题部分准确率领先超过17%（分别为96/137，70.1%和72/137，52.6%）。相反，在测试知识整合和复杂推理的论述题部分，GPT-4o的表现明显超过百川-R1。例如，在经典文本解读类别中，GPT-4o的得分率为90.5%（181/200），远高于百川-R1（147/200，73.5%）。 结论：本实证研究表明，以中文为中心的模型在中医领域的静态知识任务中具有显著优势，而领先的通用模型则表现出更强的动态推理和内容生成能力。作为本研究开发的基准，TCM-SED是评估和选择适用于中医场景的大语言模型的有效定量工具。它还为未来模型优化和校准提供了有价值的数据基础和新的研究方向。
已获得尺寸约为5纳米的二氧化硅（SiO）纳米颗粒。已开发出一种方法，可将SiO纳米颗粒以高达0.1%的浓度引入光刻树脂中。复合树脂可用于制造具有复杂几何形状的部件，最大可实现分辨率为50微米。由含SiO纳米颗粒的复合树脂制成的部件抛光效果良好。抛光后，部件表面会露出高度差小于10纳米、面积约为100微米的区域。在部件内部观察到SiO纳米颗粒相对均匀的分布，且未检测到光学缺陷。然而，在部件内部观察到电磁辐射相移不同的区域。重要的是，在MSLA打印过程中树脂中存在纳米颗粒会提高树脂的聚合程度。已证明SiO纳米颗粒具有促氧化特性，会导致DNA中形成8-氧代鸟嘌呤和长寿命的活性蛋白质物种。由含SiO纳米颗粒的光刻树脂制成的部件已被证明能抑制细菌的生长和发育，细菌活力显著丧失。尽管具有抗菌特性，但由含SiO纳米颗粒的光刻树脂制成的部件不会影响哺乳动物细胞的生长和发育。
目的：建立并验证一个用于评估早期非小细胞肺癌（NSCLC）切除术后老年幸存者严重术后癌症相关疲劳（CRF）的风险分层模型。 方法：从沈阳的两家三级医疗中心招募NSCLC手术后的老年幸存者（年龄≥70岁）。从病历和自我报告问卷中收集的数据按7:3的比例分为训练集和验证集。利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）和多变量逻辑回归分析选择风险因素，随后将其整合到一个列线图中。使用曲线下面积（AUC）、采用Hosmer-Lemeshow（HL）检验的校准曲线、决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）评估模型性能。 结果：共有32.7%（212/649）的参与者报告经历了严重的CRF。确定了五个关键风险因素：疾病进展恐惧（FoP）、照顾者、社会支持、日常生活活动（ADL）和营养状况。列线图显示出很强的区分能力，训练集中的AUC为0.864（95%置信区间[CI]：0.828，0.900），验证集中的AUC为0.845（95%CI：0.786，0.903）。校准曲线表明预测结果与实际结果之间具有良好的一致性（HL检验：P>0.05）。DCA和CIC支持列线图具有良好的临床实用性。 结论：这个经过验证的列线图是评估老年NSCLC患者术后严重CRF风险的有效工具，有助于医护人员识别高危个体并及时实施早期干预。
衰老是一个复杂的生物学过程，其特征是细胞功能逐渐衰退，导致对慢性疾病的易感性增加。在寻找促进健康衰老和延长寿命的干预措施的过程中，吡咯喹啉醌（PQQ）和烟酰胺单核苷酸/烟酰胺核糖（NMN/NR）已成为有前景的抗衰老剂。PQQ主要通过增强线粒体生物合成、发挥抗氧化活性和调节炎症途径来发挥其抗衰老作用。另一方面，NMN/NR作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）生物合成中的关键前体，NAD+是一种参与能量代谢、细胞稳态和DNA修复的关键辅酶，从而促进长寿。本综述系统地比较了这些化合物在减轻与年龄相关并发症方面的作用机制和功效。此外，这强调了PQQ和NMN/NR联合使用时的强大协同效应，突出了它们支持健康衰老的互补途径。尽管有初步数据和专利配方支持，但鼓励PQQ和NMN/NR协同抗衰老潜力的有力科学证据仍然有限，这突出了进行有力研究的必要性。总体而言，PQQ和NMN/NR提供了不同的互补策略来促进健康衰老和预防与年龄相关的疾病；它们的组合可能提供一种更有效的方法来增强健康衰老和延长寿命。
计算药物发现对于筛选潜在治疗方法以及降低与提出或联合使用药物进行疾病管理相关的成本和时间至关重要。尽管在该领域进行了广泛的研究，但它仍然是一个新兴领域，尤其是随着机器学习、深度学习和大语言模型（LLMs）的出现。本系统综述研究了机器学习和深度学习技术在药物发现中的整合，重点关注三个关键领域：药物相互作用（DDIs）、药物-靶点相互作用（DTIs）和药物不良反应（ADRs）。该综述分析了2020年至2025年间发表的100多篇论文，将方法分为深度学习、机器学习、图学习和混合模型。它强调了自然语言处理（NLP）和大语言模型在从生物医学文献和化学数据中提取有意义见解方面的变革性影响。此外，这项工作介绍了药物发现中广泛使用的关键数据库和数据集。此外，本综述确定了现有研究中的差距，例如缺乏同时处理DDI、DTI和ADR提取的全面研究，并提出了一种更全面的方法来填补这些差距。本文通过全面评估各种模型得出结论，强调了它们的性能指标。
酶介导的甲基基团转移至小分子代谢物、蛋白质和核酸上特定的亲核官能团，这在所有已知生命形式中都是一项基本活动。这些转移的甲基基团大多源自一碳代谢，通过同型半胱氨酸的甲基四氢叶酸依赖性甲基化，随后甲硫氨酸腺苷化形成主要的甲基转移酶辅因子——S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。在本报告中，我们描述了一种具有短路SAM循环（SCSC）的菌株，该菌株仅通过使用合成甲基供体甲基化S-腺苷高半胱氨酸（SAH）来维持其SAM池。通过鉴定芳基磺酸甲酯作为生物相容性甲基供体以及接受该化合物作为SAH甲基化底物的甲基转移酶，使得构建该菌株成为可能。我们利用这种生物体通过筛选来优化SAH甲基化酶，并生产同位素标记的天然产物。展望未来，我们预计具有SCSC的菌株将为甲基转移酶生物催化、天然产物发现和细菌代谢组学开辟新的可能性。
背景：放射治疗是口咽癌治疗的一个重要组成部分。当前最先进的光子放射治疗——调强放射治疗（IMRT）所产生的毒性，促使人们寻找毒性更低的替代疗法。质子治疗可能是一种能够降低治疗强度的替代方法。在本试验中，我们旨在直接比较IMRT与调强质子治疗（IMPT），二者均与全身治疗联合应用，假设它们在疾病控制和生存率方面相当，但毒性更低。 方法：这项随机、多中心、开放标签、非劣效性3期试验在美国的21个地点（癌症中心或大学）进行。招募年龄≥18岁、患有III期或IV期口咽癌且东部肿瘤协作组体能状态为0 - 2的患者，并按1:1随机分配接受IMPT或IMRT。所有患者均接受针对原发肿瘤部位和颈部淋巴结病变的放疗，剂量为70 Gy，分33次进行。诱导或同步全身治疗的类型、方案和剂量由每个机构的多学科肿瘤委员会在当地选定，并符合国际指南。主要终点是无进展生存期，在意向性治疗人群中进行评估；安全性结局在符合方案人群（即接受指定治疗的患者）中进行评估。采用3年无进展生存期9个百分点的非劣效性界值。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT01893307），在预定的中期分析后停止进一步入组。 结果：从2013年10月10日至2022年5月1日，440例患者同意参与试验（中位年龄61岁[四分位间距55 - 68岁]，399例[91%]为男性，409例[93%]为白人）；221例被分配至IMPT组（其中160例[72%]接受IMPT），219例被分配至IMRT组（136例[62%]接受IMRT）。中位随访时间为3.2年，IMPT组3年无进展生存率为82.5%（95%CI 76.1 - 87.3），5年为81.3%（74.5 - 86.5）；IMRT组相应的比率分别为83.0%（76.7 - 87.7）和76.2%（68.0 - 82.6）；风险比[HR]为0.88（95%CI 0.57 - 1.35）；IMPT非劣效性的p值为0.005。IMPT组5年总生存率为90.9%，而IMRT组为81.0%（HR 0.58[95%CI 0.34 - 0.99]；p = 0.045）。与治疗相关的死亡发生在9例患者中；IMRT组6例，IMPT组3例。因疾病进展导致的死亡发生在27例患者中；IMRT组18例，IMPT组9例。IMPT组与IMRT组的5年疾病控制率在各治疗组之间相似（局部复发率分别为2.9%对5.6%，p = 0.474；区域复发率分别为3.4%对3.2%，p = 0.860；远处转移率分别为9.1%对8.9%，p = 0.897）。严重淋巴细胞减少在IMRT组更常见（89%对76%），吞咽困难（49%对31%）、口干（45%对33%）和胃造瘘管依赖（40.2%对26.8%；p = 0.018）也是如此。 解读：在无进展生存期方面，IMPT显示出不劣于IMRT，在总生存期方面有所改善，疾病控制情况相似，且相对于IMRT，高级别毒性降低。与治疗相关的死亡和疾病进展后的死亡在IMRT组中更频繁发生。IMPT是口咽癌患者新的标准治疗选择。 资助：MD安德森癌症中心、马萨诸塞州总医院、美国国立卫生研究院、日立美国公司。
分支形态发生需要细胞极性、增殖、迁移和肌动蛋白动力学发生显著变化，以形成管状网络。然而，关于微管如何在三维组织中支持这些细胞行为，我们知之甚少。利用器官型培养，我们首先研究了微管细胞骨架的组织。简单的腔上皮细胞表现出非中心体、顶-基方向的微管阵列，而分层的腔细胞有从中心体辐射出的微管。在集体迁移过程中，腔细胞采用了类似阿米巴样的组织形式，其核-中心体轴朝向后方。多种染色方法表明，最底层腔细胞层中的细胞比分层更深层的细胞具有更稳定的微管。最后，我们使用药物抑制剂测试了对微管的需求。微管的稳定和去稳定都阻止了芽的形成并使导管伸长停滞。细胞追踪分析表明，微管协调了伸长芽内的腔细胞迁移。使微管去稳定会降低细胞方向性，而稳定微管虽不影响方向性但会降低细胞运动性。我们的数据表明，微管对于腔细胞的集体迁移和乳腺分支形态发生至关重要。
背景：老年患病者的配偶照顾者面临心理健康恶化和负担加重的风险不断增加。“社会老年医学评估”（ESOGER）是为老年患病者提供的居家护理和健康服务。本研究旨在调查受益于ESOGER居家健康护理和支持服务的老年患病者的配偶照顾者在3个月期间焦虑、生活质量和负担的变化。 方法/设计：一项随机对照试验（RCT），有两个平行组，招募了42名配偶照顾者，在干预组和对照组之间平均分配。干预措施包括ESOGER，这是一个基于远程医疗的居家护理项目，通过加拿大红十字会实施，评估老年人的健康和社会需求，并为患病配偶提供个性化建议以及转介至健康和社区服务。配偶照顾者在基线（M0）和三个月（M3）时进行评估。使用从0（无焦虑）到10（严重焦虑）的视觉模拟量表（VAS）评估焦虑，使用欧洲五维度健康量表（EuroQol-5D）评估生活质量。使用4项Zarit量表测量负担。 结果：与M0相比，对照组在M3时焦虑（P < 0.001）和负担（P = 0.003）显著增加，生活质量下降（P = 0.018）。在干预组中，焦虑在3个月的随访期间显著下降（P < 0.001）。在M3时，只有干预组的负担显著低于对照组（P = 0.022）。两组之间，M0和M3之间4项Zarit量表得分的变化（P = 0.011）以及EQ-5D视觉模拟量表得分的变化（P = 0.024）有显著差异，表明干预组有所改善。 结论：本研究强调了ESOGER居家护理对配偶照顾者的积极影响，显示出焦虑和负担减轻，同时生活质量得到改善。这些发现强调了结构化居家护理服务在支持照顾者福祉和维持老年人居家护理方面的重要性。
甲型流感病毒（IAV）在进入细胞几分钟内就开始复制，然而作用于进入的病毒基因组的最早宿主决定因素仍不明确。在这里，我们使用VIR-CLASP在任何可检测到的病毒转录之前捕获与祖代病毒RNA的蛋白质相互作用，绘制了第一个宿主-病毒RNA界面，并鉴定出约700种被负义基因组主动招募的人类RNA结合蛋白（RBP）。这些因子在RNA代谢、染色质重塑、转录调控和核凝聚体组织所必需的途径中富集，这表明病毒RNA参与的宿主网络比以前认为的要广泛得多。对顶级候选因子的功能研究表明，GMPS、TOP2A、SRRM2和SPEN作为关键的病毒前体因子，在IAV合成程序的不同阶段发挥作用：GMPS和SPEN是有效产生病毒RNA、互补RNA（cRNA）和信使RNA（mRNA）所必需的；TOP2A促进mRNA加帽和早期转录物积累；SRRM2与SR蛋白一起协调病毒M和NS转录物的剪接。这些发现支持了一种模型，即进入的病毒RNA不仅作为转录模板，而且作为启动有效病毒复制所需核机制组装的支架。通过定义复制前病毒RNA相互作用组及其功能后果，这项工作揭示了宿主对IAV易感性控制中一个未被认识的层面，并为抗病毒干预建立了新的脆弱点。
发热是一种大约在6亿年前出现的对感染的进化保守反应，对从昆虫到哺乳动物的各种生物类群都有生存益处。虽然发热的保护机制包括将病原体转移到其最适温度范围之外以及增强细胞免疫反应，但本观点提出了一个假说，即抗病毒基因可能已经进化到在发热温度而非基础体温下发挥最佳功能。干扰素刺激基因（ISGs）可能表现出温度依赖性功能，在发热期间病毒载量达到峰值时具有增强的抗病毒活性。目前在生理温度（例如人类的37°C）下进行的机制研究可能会忽略在发热温度（38 - 42°C）下发生的关键抗病毒相互作用。对具有不同基础体温的物种进行比较分析，结合蛋白质热稳定性预测的进展，可能会揭示抗病毒基因中温度依赖性的选择特征。了解发热在塑造抗病毒基因进化中的作用，可能会揭示我们在理解宿主 - 病原体相互作用和抗病毒机制方面的盲点。
准确识别致癌危害对于保护公众健康至关重要，然而传统的基于动物的检测方法既耗时又昂贵，且在伦理上具有挑战性。许多现有的定量构效关系（QSAR）模型可预测总体致癌性，但往往缺乏对药物开发和风险评估至关重要的器官水平特异性。为了填补这一空白，我们基于涵盖内分泌、外分泌、肝胆、呼吸和泌尿系统的哺乳动物致癌性测试，精心策划了一个包含945种化合物的高质量数据集，并构建了机器学习驱动的QSAR模型，该模型整合了Tox21生物活性终点、描述符（RDKit）和指纹（ECFP6、FCFP6和MACCS），以捕捉器官特异性致癌潜力的机制和结构驱动因素。使用RDKit描述符以及组合的描述符-指纹特征集对包括CatBoost和神经网络在内的顶级模型进行了训练，其预测能力可接受至良好（F1 = 0.68 - 0.88，AUC = 0.64 - 0.83）。特征重要性分析表明，二元子结构指纹驱动内分泌和呼吸预测，而定量物理化学描述符主导肝胆和泌尿系统模型。Tox21生物活性终点，尤其是CYP450抑制试验，在外分泌致癌性预测中排名靠前，这与其在异源生物代谢中的作用一致。可通过网络仪表盘访问性能最佳的模型，该仪表盘提供了一种快速筛选工具，用于对化学品进行优先排序，以便进行有针对性的深入评估，标志着器官特异性致癌性预测取得了重大进展。
癌细胞对谷氨酰胺的依赖性会降低局部谷氨酰胺的可用性，这会阻碍抗肿瘤T细胞的功能并促进免疫逃逸。因此，我们推测谷氨酰胺剥夺可能限制嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法对癌症患者的疗效。我们发现，当谷氨酰胺浓度受到限制时，抗原特异性T细胞无法响应抗原刺激而增殖或产生干扰素γ（IFN-γ）。使用多发性骨髓瘤（MM）作为谷氨酰胺依赖性疾病模型，我们发现选择性靶向MM细胞中B细胞成熟抗原（Bcma）的小鼠CAR T细胞对谷氨酰胺剥夺敏感。然而，通过表达谷氨酰胺转运体Asct2来增加谷氨酰胺摄取的工程化CAR T细胞，即使在低谷氨酰胺浓度条件下，也表现出增强的增殖能力和对抗原刺激的反应性，增加了IFN-γ的产生，并提高了细胞毒性活性。从机制上讲，Asct2的过表达通过上调雷帕霉素复合物1基因特征的机制靶点、改变溶质载体转运体库以及改善基础耗氧率和糖酵解功能，重新编程了CAR T细胞的代谢适应性，从而增强了CAR T细胞在体内的持久性。因此，Asct2的表达提高了Bcma-CAR T细胞在MM同基因和基因工程小鼠模型中的疗效，延长了小鼠的生存期。在患者中，MM细胞中ASCT2的高水平表达预示着联合免疫疗法和BCMA-CAR T细胞疗法的不良预后。我们的结果表明，重新编程谷氨酰胺代谢可能增强MM中抗肿瘤CAR T细胞的功能。这种方法可能对其他依赖谷氨酰胺作为关键能量来源和代谢特征的癌症也有效。
血管性血友病因子（VWF）基因是20世纪80年代中期最早发现的基因组之一。利用这一新知识来更好地理解导致血管性血友病（VWD）的遗传机制，并利用这些信息制定分子遗传学诊断测试策略成为可能。在最初的研究证明3型VWD患者存在大的结构变异后，研究重点转向了各种2型VWD的遗传基础，结果表明，致病变异定位于编码VWF糖蛋白功能不同结构域的基因区域。这些观察结果使得分子遗传学诊断越来越多地被用作诊断2型VWD的主要策略，或者更常见的是，作为证实先前表型分析结果的确认性测试。与此同时，3型的遗传学研究表明，位于整个VWF编码序列中的广泛致病变异是导致这种严重表型的原因。这些研究还表明，导致3型的致病变异中约15%为错义替换，并且在约25%的家族中，这种传统上被认为是隐性的严重表型以半显性性状传递。最后，VWD最常见的形式，1型/低VWF，已被证明对常规分子遗传学检测最具挑战性，仅在约65%的索引病例中发现了VWF编码序列变异。这篇综述探讨了VWF分子遗传学检测的各个方面，以纪念VWD发现100周年和VWF克隆40周年。
背景：2型糖尿病（T2DM）仍然是最严重的公共卫生问题之一，尽管医学领域取得了科技进步，但其发病率在全球仍在稳步上升。该领域的研究重点正逐渐从肥胖、久坐不动的生活方式和遗传易感性等经典风险因素，转向其他可能可改变的因素，如微量营养素失衡；其中包括锌稳态的紊乱，这可能会影响葡萄糖代谢和氧化应激。 目的：本系统评价及叙述性综合分析旨在研究锌状态与T2DM之间的双向关系，并评估锌筛查和个性化营养支持是否有助于全面的代谢管理。 方法：在PubMed数据库和Cochrane图书馆中检索2010年至2024年发表的研究。纳入评估锌状态或补充剂与T2DM风险、进展或管理相关的研究。对数据进行叙述性综合分析，重点关注临床和机制证据。 结果：30项研究符合纳入标准。证据表明，锌失衡（缺乏和过量）与T2DM风险及结局相关。锌缺乏可能会损害胰岛素合成和信号传导，促进氧化应激和炎症，而过量摄入锌可能会引发代谢紊乱。T2DM本身可能会通过改变吸收和增加排泄导致锌状态降低。虽然一些研究表明补充锌后血糖或血脂参数有适度改善，但结果仍不一致且取决于具体情况。某些人群中锌状态欠佳的患病率支持了进行有针对性筛查而非常规补充的理由。 结论：锌在机制上参与胰岛素合成、抗氧化防御和炎症控制，但目前的临床证据并不支持将其用作T2DM的治疗药物。相反，评估锌状态并个体化纠正缺乏可能是个性化营养支持的一个组成部分，特别是对于病程长、饮食质量差或有影响锌代谢的遗传易感性的患者。
轻度缺血性卒中通常定义为美国国立卫生研究院卒中量表评分≤5的急性缺血性卒中，占所有病例的一半以上，且由于最初症状较轻，常被低估。然而，高达30%的患者在90天内出现残疾，这对其病程良性的观念提出了挑战。本指南提供了一个基于实际情况的急性轻度缺血性卒中管理实用框架，考虑症状严重程度（致残性与非致残性）、再灌注的适用性以及大血管闭塞情况。借鉴随机试验、真实世界证据和国际指南，我们研究了治疗策略，包括阿司匹林联合P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗、抗凝治疗、静脉溶栓和血管内治疗。症状发作4.5小时内出现致残症状时，静脉溶栓是首选，而双重抗血小板治疗仍是非心源性、非致残性事件的标准治疗。对于不适合再灌注的心源性轻度缺血性卒中，48小时内早期抗凝似乎安全且有益。轻度缺血性卒中伴大血管闭塞时进行常规血管内治疗的证据仍然有限且存在争议。我们还讨论了快速改善但致残症状的管理以及再灌注后的抗栓策略，强调个体化护理以及进一步研究的必要性。
中风以其高致残率和高死亡率而闻名。缺血性中风（IS）是最常见的类型，给患者带来沉重负担。近年来，铁死亡在神经疾病研究领域引起了广泛关注，并被认为与IS的病理生理学有关。本文对铁死亡的核心机制进行了全面综述。从神经胶质细胞与神经元相互作用的角度，探讨了IS期间的铁代谢、脂质过氧化和氧化损伤，阐明了这些过程最终如何导致铁死亡和严重的神经元损伤。此外，还描述了与IS中铁死亡相关靶点的新发现以及相关的药物治疗方法，从而为聚焦于铁死亡的IS创新治疗提供了见解。
背景：腹部结核是一种罕见的肺外结核，在诊断上具有挑战性，在临床和影像学上都可能与晚期卵巢癌极为相似。报告该病例是为了突出这种诊断困境以及可能出现的严重术后并发症，以提高临床认识并减少误诊。 病例介绍：一名68岁的亚洲女性，有1年的烧心病史且体重显著减轻。术前评估发现盆腔有一个大肿块、癌抗原125升高（309.2 U/mL）以及腹水，高度提示卵巢恶性肿瘤。由于广泛粘连，她接受了腹腔镜探查并转为剖腹手术以进行左侧附件切除术。术后病理证实为良性卵巢黏液性囊腺瘤，出乎意料的是，在腹壁组织和输卵管系膜中观察到坏死性肉芽肿组织，符合结核病表现。术后2周，患者出现肠皮肤瘘，通过针对性抗结核治疗、延长引流和营养支持进行保守治疗。经过一年多的治疗，瘘完全愈合，患者体重恢复，实现了完全康复。 结论：该病例强调了在卵巢癌鉴别诊断中考虑腹部结核的重要性，尤其是在流行地区。高度的怀疑指数、综合使用诊断工具以及仔细的术中评估至关重要。一旦确诊，即使对于诸如肠瘘等复杂并发症，采用持续抗结核治疗和营养支持的保守治疗也可取得良好效果，避免了高风险再次手术的需要。
由聚集诱导发光（AIE）声敏剂介导的声动力疗法（SDT）通过克服聚集导致的猝灭显著增强活性氧（ROS）的生成。然而，实体瘤中致密的细胞外基质（ECM）限制了声敏剂的渗透和聚集，加剧了缺氧，并抑制免疫反应，最终限制了SDT的疗效。因此，开发能够突破ECM屏障同时缓解ECM诱导的缺氧和免疫抑制的递送平台对于改善AIE-SDT并推动其临床转化至关重要。受植物种子爆炸式传播的启发，我们开发了一种超声响应型皮克林模拟平台（PEO-CST），该平台通过空化效应驱动AIE声敏剂种子在ECM中实现深度递送，同时改善缺氧和免疫抑制的肿瘤微环境。与传统微泡不同，PEO-CST以氧饱和全氟碳为核心进行封装，壳聚糖纳米凝胶壳整合了AIE声敏剂并固有地激活cGAS-STING途径。这种结构增加了AIE声敏剂的负载能力，并使负载AIE的壳聚糖纳米凝胶能够像种子爆炸一样实现超声响应型ECM突破。在超声激发下，PEO-CST的能量核心破坏ECM屏障，释放氧气，并激活cGAS-STING途径。由此导致的AIE声敏剂的深度渗透和聚集，以及ECM介导的缺氧和免疫抑制环境的重建，显著提高了SDT的疗效。本研究提出了一种克服ECM屏障、缓解肿瘤缺氧并激活免疫途径的多维策略，为SDT的临床应用提供了一条途径。
OBJECTIVE: To investigate the role and mechanism of SERPINE1 in gefitinib (GEF) resistance in lung cancer and to identify a novel therapeutic target for overcoming chemoresistance. METHODS: GEF-resistant (GR) cell lines PC-9/GR and HCC827/GR were established. Cell viability, proliferation, death, migration, and invasion were assessed using CCK-8, colony formation, Calcein-AM/PI staining, and Transwell assays. Gene and protein expression were determined by RT-qPCR and Western blot. Transcriptional regulation was verified via ChIP-qPCR and dual-luciferase reporter assays, respectively. Protein-protein interactions were screened via co-immunoprecipitation and LC-MS/MS. The molecular mechanism was further elucidated using ubiquitination and protein stability assays. Ferroptosis-related indicators were evaluated by measuring intracellular Fe, lipid peroxidation, malondialdehyde, and immunohistochemistry. A mouse xenograft model was established to validate the findings in vivo. RESULTS: SERPINE1 expression was elevated in GR lung cancer cells and correlated with poor patient prognosis. SERPINE1 knockdown reduced the half-maximal inhibitory concentration of GEF in resistant cells, while also inhibiting cellular proliferation, migration, and invasion, and promoting cell death. ELK3 was identified as an upstream transcription factor promoting SERPINE1 transcriptional activity. Furthermore, ELK3-mediated GEF resistance was dependent on SERPINE1. SERPINE1 maintained PCBP2 protein stability by inhibiting its ubiquitination and subsequent lysosomal degradation. PCBP2 overexpression suppressed ferroptosis and enhanced GEF resistance. In vivo experiments demonstrated that knockdown of SERPINE1 inhibited tumor growth and enhanced the antitumor efficacy of GEF, whereas overexpression of PCBP2 reversed this effect. CONCLUSION: The ELK3-SERPINE1-PCBP2 axis promotes GEF resistance in lung cancer by inhibiting ferroptosis, providing a potential new therapeutic strategy for overcoming chemoresistance.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic progressive disease with poor survival, which is characterized by abnormal accumulation of fibrotic tissue in the lung parenchyma. Transforming growth factor-β1 (TGF-β) is a central profibrotic mediator, but the related mechanism of the activation of latent TGF-β has not been conclusively elucidated. A comprehensive study of mRNAs in human IPF was conducted using GSE10667 microarray data from GEO database, and the expression of cartilage intermediate layer protein (CILP) was upregulated among end-stage pulmonary fibrosis (EPF) and acute pulmonary fibrosis (APF) as compared to non-fibrosis tissues. Furthermore, CILP has protein-protein interactions with TGF-β1 through PPI analysis. Therefore, we investigated the potential effects and mechanisms of CILP in pulmonary fibrosis in pulmonary fibroblasts and BLM-induced mouse model (Eight-week-old male C57BL/6 mice, 20-22 g, purchased from the Experimental Animal Center of Guangzhou Medical University). In vitro, treatment with recombinant CILP (100 ng/mL) significantly attenuated TGF-β1-induced upregulation of collagen type I (Col1a1, p < 0.01) and α-smooth muscle actin (α-SMA, p < 0.01) in primary mouse pulmonary fibroblasts. Mechanistically, CILP suppressed TGF-β1-mediated SMAD3 phosphorylation (p-SMAD3, p < 0.001) and nuclear translocation, as confirmed by Western blotting and immunofluorescence. In the bleomycin (BLM)-induced mouse model of pulmonary fibrosis, intravenous administration of CILP (1 μg/g body weight, administered every 2 days for 4 weeks) reduced lung collagen deposition (Masson staining) by 38% (p < 0.01), lowered Ashcroft scores (from 5.8 ± 0.7 to 2.3 ± 0.4, p < 0.001), and decreased lung hydroxyproline content (a marker of collagen accumulation) by 42% (p < 0.01) compared to BLM-only controls. Clinically, serum CILP levels showed no significant difference between 17 idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) patients and 17 non-fibrotic controls (3.2 ± 0.8 ng/mL vs. 3.5 ± 0.9 ng/mL, p > 0.05), suggesting potential lung tissue-specific action of CILP with minimal systemic off-target risk. In conclusion, CILP inhibited TGF-β1-induced fibrosis via its negative feedback loop, and may act as a promising candidate for the precaution and treatment of IPF.
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