突破儿童白血病治疗瓶颈：贝林妥欧单抗在复发难治B-ALL中的临床决胜之道

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，其中B细胞谱系（B-ALL）占据了绝大多数。在过去几十年里，随着化疗方案的优化和支持治疗的进步，儿童ALL的长期生存率已经从早期的不足10%跃升至如今的85%以上。这一数据看似光鲜，但在临床医生和患儿家庭眼中，剩下的那10%-15%却是一道难以逾越的天堑。

然而，对于这部分遭遇原发性耐药或在缓解后复发的儿童患者而言，传统的治疗路径往往布满荆棘。数据显示，复发或难治性（R/R）B-ALL患儿接受传统化疗的完全缓解率仅为20%-30%，中位总生存期甚至不足4个月。更不用说，高强度的化疗带来的骨髓抑制、脏器损伤等严重毒性，常让本就脆弱的患儿不堪重负。在这个关键的十字路口，如何寻找比化疗更高效、更低毒的治疗手段，成为了攻克儿童白血病“最后堡垒”的核心科学问题。

作为全球首个获批的双特异性T细胞衔接器（BiTE），贝林妥欧单抗（Blinatumomab）的出现不仅是一种新药的问世，更标志着儿童B-ALL治疗进入了精确制导的免疫治疗时代。它如何通过独特的机制扭转临床困局？在复杂的基因亚型和多变的病情中，又该如何精准应用以最大化疗效？本文将基于最新的临床研究进展，为您深度解析这一免疫治疗先锋的实战价值。

1. 从“全面撒网”到“精确制导”：免疫治疗的范式转移

与传统化疗药物“杀敌一千，自损八百”的作用模式不同，贝林妥欧单抗的设计理念在于调动患者自身的免疫系统来清除肿瘤。它就像一种双面胶（BiTE），一端精准识别并结合B细胞表面的CD19抗原，另一端则紧紧抓住T细胞表面的CD3抗原。这种独特的“双特异性”结构，强行将患者体内的杀伤性T细胞拉向恶性B淋巴细胞，从而激活T细胞释放穿孔素和颗粒酶，定向裂解肿瘤细胞。

1.1 疗效数据的断崖式领先

临床数据的对比直观地展示了这一机制的威力。在针对复发/难治性（R/R）儿童患者的研究中，贝林妥欧单抗单药治疗的完全缓解率（CR）可达43%-69%，显著优于传统化疗的20%-30%。更令人振奋的是，其带来的中位总生存期（OS）延长至6.1-13个月，为后续进行造血干细胞移植（HSCT）赢得了宝贵的“窗口期”。

1.2 微小残留病变（MRD）的深度清除

除了宏观层面的缓解，贝林妥欧单抗在微观层面的“清扫”能力同样出色。对于化疗后虽然达到形态学缓解但仍有微小残留病变（MRD）的患儿，该药能有效实现MRD转阴。研究表明，在MRD阳性的患者中，使用贝林妥欧单抗后的预后显著优于传统化疗，这对于降低复发风险具有决定性意义。

2. 不仅是救命稻草：在高危亚型与化疗不耐受中的实战价值

随着二代测序（NGS）技术的普及，儿童B-ALL的分子分型日益精细化。贝林妥欧单抗的应用场景也从最初的“末线挽救”逐渐向“前线治疗”和“特殊人群”拓展，成为精准医疗拼图中不可或缺的一块。

2.1 费城染色体阳性（Ph+）及Ph样ALL的破局

Ph+ ALL曾是儿童白血病中预后较差的亚型。虽然酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用将其生存率提升至60%以上，但耐药和复发仍是痛点。临床实践显示，在Ph+ ALL的巩固治疗阶段或复发时引入贝林妥欧单抗，能进一步提升分子学缓解率。特别是在RIALTO研究中，对于基底原始细胞比例<5%的患儿，贝林妥欧单抗治疗后的MRD缓解率高达92%。对于缺乏典型BCR::ABL1融合但具有相似基因表达谱的Ph样ALL（约占儿童B-ALL的10%-13%），该药同样展现出改善缓解率和生存率的潜力。

2.2 婴儿白血病与罕见高危亚型的曙光

对于伴有KMT2A重排的婴儿白血病，传统化疗效果往往不尽如人意。Interfant-06研究表明，在化疗基础上联合贝林妥欧单抗，能显著提高2年无病生存率和总生存率。此外，针对TCF3-HLF阳性、TP53突变或MYC重排等极高危或罕见亚型，尽管数据尚在积累中，但早期报告已显示出其作为移植桥接治疗的持久缓解潜力。例如，在MYC重排亚型中，虽然肿瘤进展迅速，但贝林妥欧单抗通过调节免疫微环境、促进细胞因子释放，可能与NK细胞治疗产生协同效应，为这类预后极差的患儿提供了新的治疗选择。

2.3 化疗不耐受患儿的“温和”选择

临床中，部分患儿因严重的胰腺炎、黏膜炎或严重感染（如侵袭性真菌病）而无法耐受继续化疗。此时，贝林妥欧单抗因其不依赖肝肾代谢、不加重骨髓抑制的特性，成为了理想的“桥接”疗法。回顾性研究显示，多名因严重化疗毒性中断治疗的患儿，在接受贝林妥欧单抗治疗后不仅成功维持了白血病的缓解，还为身体恢复赢得了时间，最终顺利过渡到后续治疗或移植。

3. 决定成败的关键：影响疗效的四大因素

尽管贝林妥欧单抗在临床上表现优异，但并非所有患儿都能获得同样的获益。临床研究发现，这种免疫疗法的疗效具有显著的个体差异，而这种差异往往源于肿瘤特征与宿主免疫环境的复杂博弈。

3.1 肿瘤负荷：越低越好

如果说贝林妥欧单抗是点燃免疫反应的火种，那么肿瘤负荷过高则可能是一场难以控制的烈火。大量研究证实，治疗前的肿瘤负荷与疗效呈显著负相关。当体内白血病细胞数量过庞大时，有限的效应T细胞可能会陷入“疲劳战”，导致杀伤效率下降。更危险的是，药物在裂解大量肿瘤细胞的瞬间，会释放巨量的炎性因子，极易诱发严重的细胞因子释放综合征（CRS）或肿瘤溶解综合征（TLS）。

因此，目前的临床策略倾向于“先减负，后歼灭”。对于高肿瘤负荷的患儿，医生通常会先使用化疗进行预处理（Debulking），将肿瘤细胞数量压低后再启动贝林妥欧单抗治疗，这不仅能提升完全缓解率，还能大幅降低严重不良反应的风险。

3.2 T细胞状态：自身的“兵力”储备

作为一种不直接杀伤肿瘤、而是依赖患者自身免疫系统的药物，患者体内T细胞的“数量”与“质量”至关重要。研究发现，治疗前T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）的能力越强，抗白血病反应越剧烈。然而，免疫系统内部也存在“内鬼”——调节性T细胞（Tregs）。高比例的Tregs会通过分泌白细胞介素-10（IL-10）来抑制杀伤性T细胞的活性，从而削弱贝林妥欧单抗的疗效。这提示我们，未来的治疗或许需要结合免疫调节策略，以解除这种免疫抑制。

3.3 隐形与变身：肿瘤的逃逸机制

白血病细胞并非坐以待毙，它们进化出了狡猾的逃逸手段。最常见的是“隐形”——即CD19抗原的丢失或表达下调。由于贝林妥欧单抗必须识别CD19才能发挥作用，一旦肿瘤细胞丢弃了这一表面标志物，药物便如同失去了靶标的导弹。真实世界数据显示，在所有复发事件中，约有三分之一（34.2%）与CD19阴性疾病有关，且高肿瘤负荷患者更易发生这种情况。

另一种更为罕见但致命的逃逸手段是“变身”，即谱系转换（Lineage Switch）。特别是在携带KMT2A（MLL）重排的患儿中，淋巴系肿瘤细胞可能在治疗压力下“转世”为髓系白血病细胞（AML），从而彻底避开针对B细胞抗原的攻击。这种现象虽然发生率低，却对临床监测提出了极高要求。

4. 安全带下的疾驰：不良反应的识别与管理

与化疗导致的脱发、呕吐不同，贝林妥欧单抗的副作用具有独特的免疫学特征。虽然总体耐受性优于高强度化疗，但特定的免疫相关不良事件仍需严密监控。

4.1 细胞因子释放综合征（CRS）：免疫风暴的预警

这是最常见且可能致命的并发症，源于T细胞被大量激活后释放的细胞因子风暴。轻者仅表现为发热（发生率约80%），重者则可能出现低血压、缺氧甚至多器官衰竭。虽然儿童发生严重CRS（≥3级）的比例较低（约3%），但其进展迅速。临床上，通过阶梯式给药（从低剂量开始爬坡）和地塞米松预处理，可以有效预防CRS的发生。一旦出现征兆，及时使用托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）通常能迅速控制“风暴”。

4.2 神经毒性（ICANS）：不仅是头痛

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是另一大挑战。患儿可能出现从轻微的头痛、震颤到严重的意识模糊、失语甚至癫痫发作。这可能与细胞因子破坏血脑屏障有关。虽然神经毒性听起来可怕，但绝大多数是可逆的，停药或使用激素治疗后症状通常会迅速消失。值得注意的是，儿童出现严重神经毒性的比例低于成人，但症状出现更早，需在治疗初期密切观察。

5. 结语与展望：迈向“无化疗”的未来？

贝林妥欧单抗的问世，无疑是儿童B-ALL治疗史上的一座里程碑。它不仅为复发难治性患儿赢得了生存的转机，更以其独特的机制证明了免疫治疗在清除微小残留病变方面的巨大潜力。从作为造血干细胞移植前的“高效桥梁”，到在某些方案中尝试替代高毒性化疗，它的应用边界正在不断拓宽。

展望未来，最令人期待的莫过于“无化疗”（Chemotherapy-free）方案的探索。目前已有临床试验（如NCT04530565）开始尝试将贝林妥欧单抗与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向药物联合，试图在某些亚型中彻底摒弃传统的细胞毒性化疗。如果这一策略被证实有效，我们将有望在大幅提高治愈率的同时，让孩子们免受化疗带来的长期生长发育迟缓和继发肿瘤风险。

当然，高昂的治疗费用、耐药机制的破解以及远期副作用的监测，仍是我们需要面对的挑战。但在科学与临床的共同推动下，将白血病从“致命杀手”变为“可治愈慢性病”甚至彻底治愈的愿景，正变得越来越清晰。

论文信息

• 标题：Blinatumomab in pediatric B-acute lymphoblastic leukemia.
• 论文链接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1611701
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• 发表时间：2025-7-23
• 期刊/会议：Frontiers in immunology
• 作者：Yifang Cheng, Aiguo Liu

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