结肠上皮是肠道微生物群与宿主之间的关键界面。微生物群衍生的信号如何影响上皮细胞的特性和功能仍未完全清楚。在这里，我们使用单细胞转录组学、抗生素介导的微生物群清除、无菌小鼠以及小鼠定植实验，以揭示对微生物群变化的细胞类型特异性反应，突出肠上皮细胞中细胞组成和功能多样性的变化。我们的分析表明，微生物群控制结肠上皮细胞的吸收特性，并揭示非典型隐窝间杯状细胞是对微生物群有反应的成分，它们兼具吸收和分泌特征，其丰度受肠道微生物群调节。我们发现它们的数量通过短链脂肪酸丁酸及其受体GPR109A受到抑制。对小鼠和人类的分析表明，这种混合群体的扩张随着年龄的增长而增加，并且这种扩张是由微生物组变化驱动的。我们的工作揭示了由微生物触发因素驱动的上皮可塑性的一个此前未被认识的水平，并突出了丁酸作为塑造结肠微观解剖结构的信号分子的作用。
益生菌CNCM I-745（Sb）被广泛用于缓解抗生素引起的腹泻，但其作用方式，尤其是其对肠道微生物群的潜在直接影响，仍未完全明确。本研究旨在评估Sb是否能直接减轻抗生素引起的肠道微生物群失调，并影响下游宿主免疫反应。使用静态（MiPro）和动态（SHIME）肠道微生物群模型，我们评估了在阿莫西林/克拉维酸（AMC）或万古霉素（Van）抗生素治疗下补充Sb的效果。定量微生物组分析与靶向代谢组学相结合表明，在AMC治疗下，Sb有助于稳定细菌生物量，部分保留代谢功能，并恢复免疫调节代谢物丙酸和吲哚-3-丙酸的产生。此外，与未补充Sb的微生物群相比，将原代人免疫细胞（PBMC）和肠黏膜组织暴露于由Sb调节的微生物群中，促炎细胞因子分泌显著减少。总体而言，这些结果支持CNCM I-745在抗生素治疗期间，特别是在AMC暴露下，对直接维持肠道微生物群功能和支持宿主免疫稳态具有有益作用。我们的研究结果推进了对益生菌-抗生素-肠道微生物群相互作用的理解，从而为未来微生物群靶向辅助治疗的优化提供指导。
接触可引发异常2型免疫的食物抗原十分普遍。然而，只有一部分个体发生过敏，这意味着存在致敏的环境驱动因素，其中饮食和抗生素引起的肠道微生物群活性变化因其能够改变肠道黏膜处宿主与微生物的相互作用而格外突出。虽然人们致力于寻找微生物特征和基于微生物群的疗法，但相同的微生物或途径可能根据宿主和环境背景促进耐受或致敏，在设计干预措施时必须考虑这一点。我们综合了近期关于黏膜宿主与微生物群相互作用的分子见解，重点关注调节性T细胞、结肠黏液屏障和宿主免疫球蛋白（IgA和IgE）。通过饮食驱动的微生物活性改变以及脂多糖和鞭毛蛋白等分泌分子产生相反作用的微生物群功能二元性实例，我们讨论了微生物预防或促进食物过敏的背景依赖性机制。
鸦胆子素A（BA）是一种从鸦胆子中提取的具有多种药理活性的苦木素类化合物。我们之前的研究表明，BA在db/db小鼠中具有抗炎和降血糖作用，对糖尿病肾病有显著的保护作用。然而，考虑到炎症信号通路在破骨细胞分化过程中的关键作用，BA是否以及如何对骨质疏松症发挥保护作用仍有待探索。在本研究中，我们证明了BA对去卵巢和糖尿病小鼠的骨质流失具有显著的保护作用，这两种小鼠分别模拟绝经后和糖尿病性骨质疏松症。此外，在非细胞毒性浓度下，BA可减弱RANKL诱导的分离骨髓来源巨噬细胞和RAW264.7细胞系中的破骨细胞分化和功能。机制上，BA与RACK1结合，破坏RACK1-c-SRC相互作用，从而以RACK1依赖的方式抑制参与调节破骨细胞生成的炎症信号通路。总之，我们的研究结果确立了BA作为治疗骨质疏松症的新型治疗药物。
Inflammation plays a pivotal role in the pathogenesis of acute coronary syndromes (ACS), contributing to plaque instability, thrombosis, and myocardial injury. This review aims to comprehensively examine the inflammatory mechanisms underlying ACS and evaluate current and emerging anti-inflammatory therapeutic strategies. We conducted a comprehensive literature review examining the role of inflammatory pathways in ACS pathophysiology, including innate and adaptive immune responses, key inflammatory mediators, and cellular mechanisms. We analyzed current evidence for anti-inflammatory therapies and their clinical outcomes in ACS management. Inflammatory processes in ACS involve complex interactions between innate immune cells (neutrophils, macrophages, monocytes) and adaptive immune cells (T lymphocytes, B cells). Key mechanisms include neutrophil extracellular trap (NET) formation, macrophage polarization, T cell subset imbalances (Th1/Th17 predominance with regulatory T cell dysfunction), and complement activation. Inflammatory biomarkers such as C-reactive protein, interleukin-6, and NET-specific markers demonstrate prognostic value. Anti-inflammatory therapies including colchicine, canakinumab (IL-1β inhibition), and methotrexate have shown cardiovascular benefits in clinical trials. Emerging targets include NET inhibition, T cell modulation, and precision inflammatory profiling approaches. Inflammation represents a critical therapeutic target in ACS beyond traditional risk factor modification. While colchicine and IL-1β inhibition have demonstrated clinical efficacy, future strategies should focus on precision medicine approaches targeting specific inflammatory pathways based on individual patient profiles. Integration of anti-inflammatory therapy with lipid management and antithrombotic strategies offers promise for improving ACS outcomes through comprehensive targeting of the multifactorial pathophysiology underlying coronary artery disease.
空间组学通过揭示肿瘤细胞与微环境在组织内如何组织、相互作用和进化，改变了我们对癌症的理解。在此，我们综合了空间技术的进展，这些技术以前所未有的保真度绘制肿瘤生态系统。我们强调了分析上的突破，包括多模态整合和新兴的空间基础模型，这些突破解决了功能小生境和空间群落问题，将空间模式转化为机制性见解。我们总结了从免疫枢纽到微生物群和神经界面等空间组织特征如何塑造肿瘤进化和临床结果。然后，我们概述了空间方法如何阐明癌前生物学、转移适应和治疗反应。为了弥合发现与转化之间的差距，我们提供了一个实用路线图，用于将空间读数纳入以临床为导向的研究设计中。我们通过讨论标准化和可扩展性方面的持续挑战，以及如何将高维度空间发现提炼成可扩展的、人工智能驱动的、可临床应用的检测方法来结束本文，将空间组学定位为下一代预测性和精准肿瘤学的基石。
背景：胆道闭锁（BA）是一种罕见且严重的胆管病。准确预测Kasai肝门空肠吻合术（KPE）后的预后对于指导个体化治疗策略至关重要。本研究主要旨在探讨包括术前血清基质金属蛋白酶-7（MMP-7）水平在内的各种实验室生物标志物的预后价值。 方法：这项前瞻性队列研究纳入了2020年7月至2024年9月期间连续的伴有结合胆红素血症的婴儿，这些婴儿接受了血清MMP-7、肝脏二维剪切波弹性成像（2D-SWE）及其他实验室检查。诊断的参考标准是术中胆管造影。我们记录了KPE术后自体肝存活（NLS）时间超过2年的随访情况。进行了曲线下面积（AUC）分析、Kaplan-Meier生存分析、Cox回归分析，并建立了NLS列线图。 结果：本研究共纳入154例患者（中位年龄66天），其中包括83例BA婴儿和71例非BA胆汁淤积性婴儿。血清MMP-7可将BA婴儿与其他胆汁淤积性婴儿区分开来，诊断AUC高达0.95[95%置信区间（CI）：0.91-0.99]。多因素Cox回归分析确定血清MMP-7[风险比（HR）3.31]、血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）（HR 3.81）、手术年龄（HR 2.21）和肝脏2D-SWE（HR 11.47）为NLS的独立危险因素。基于血清MMP-7、血清GGT和手术年龄的NLS列线图一致性指数为0.76（95%CI：0.67-0.85）。还建立了一个风险评分来对KPE术后的高危和低危患者进行分层。 结论：术前血清MMP-7对预测KPE术后预后有价值。新的列线图和风险评分可有效预测KPE后的NLS，为优化BA治疗策略提供关键且实用的指导。
下丘脑通过动态神经内分泌 - 代谢网络重塑来协调母体生殖状态的转变，在妊娠期优化母胎资源分配，并促进产后生殖恢复。这些转变伴随着mRNA和非编码RNA表达谱的显著变化。本研究整合了济宁山羊母羊在关键生理阶段（8月龄（繁殖期）、10月龄（妊娠约130天）和12月龄（产后约30天））的全下丘脑转录组数据。我们旨在阐明通过多层分子网络调控母体妊娠状态转变的分子机制。分析确定了这些阶段中1219个差异表达基因、192个差异表达miRNA和153个差异表达lncRNA。关键基因（FGF7、FKBP5、KISS1、GnRH1）通过对维持妊娠稳态至关重要的下丘脑反馈机制参与调节神经内分泌功能。此外，构建了关键的ceRNA调控网络（miR - 330 - 5p/CAMK2B/TCONS_00060770；miR - 1307 - 3p/MAPK13/TCONS_79161；miR - 330 - 5p/CYP19A1/TCONS_00060770）。这些网络被推测通过调节钙信号、MAPK级联反应和类固醇生物合成途径来介导下丘脑功能以及妊娠维持/转变。这项工作描绘了反刍动物生殖转变过程中下丘脑神经内分泌 - 代谢协同控制的核心调控网络，为靶向生殖轴调节和提高生殖效率提供了新的分子靶点和理论框架。
背景：嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在血液系统癌症治疗中已取得成功，但对实体瘤的疗效较差，这种现象是由肿瘤微环境的免疫抑制特性导致的。作为改善实体瘤治疗的一种策略，我们将CAR疗法应用于树突状细胞（DC）以产生CAR-DC。该CAR靶向在乳腺癌中过表达的人表皮生长因子受体2（HER2），以克服肿瘤微环境的免疫抑制特性。 方法：通过慢病毒载体转导敲除SAMHD1的小鼠骨髓来源的DC来产生CAR-DC。这些载体共表达CD40L和一种可溶性程序性细胞死亡蛋白1（PD-1），即一种检查点抑制剂。为了提高CAR-DC的持久性，将编码细胞因子GM-CSF的基因引入CAR载体。将CAR-DC注射到携带B16.HER2黑色素瘤肿瘤的小鼠体内。测量肿瘤生长情况，并通过IFNγ表达和体外细胞溶解试验确定T细胞功能。 结果：CAR-DC抑制了B16.HER2肿瘤的生长，并诱导肿瘤浸润性细胞毒性CD8+T细胞的增殖和活化。PD-1检查点抑制剂进一步增强了抗肿瘤反应并防止T细胞耗竭。GM-CSF的载体表达提高了抗肿瘤反应的持久性。 结论：CAR-DC可能是一种针对实体瘤治疗的有效策略，值得进一步探索。该方法依赖于DC的抗原呈递能力及其在T细胞活化中的作用，并且可以与检查点抑制相结合以替代单克隆抗体治疗。
背景：正确采集血培养标本对于菌血症的诊断和药敏试验至关重要。这包括：（1）充分准备静脉穿刺部位以尽量减少污染；（2）在开始使用抗生素之前，采集≥2套血培养标本且要有时间间隔。尽管自20世纪60年代以来这些建议就是标准操作，但实际执行情况远低于预期，这可能会对菌血症患者的治疗产生不利影响。 研究目的：在沙雷兹德克医疗中心开展的这项单中心研究旨在降低污染血培养标本的比例，并提高每次血培养采集获得2套血培养标本的百分比。 方法：在基线时测定这两个指标，之后一年每月测定一次，随后每季度测定一次；向所有科室主任实时展示所有科室的数据；并在基线时以及1至2年后的科室员工会议上提供简短的教育讲座。这些指标被用作全院范围的质量指标之一。 结果：在2000年至2019年的20年期间，共采集了超过百万份血培养标本，其中70%来自住院时间≤72小时的患者。在为期5年的研究（2020年至2024年）中，每次血培养采集获得2套血培养标本的比例从2020年的基线水平27%（9010/33306）每年增加约16%，到2024年达到46%（18462/40191）（发病率比值，IRR 1.16 [95%CI 1.13 - 1.18]，p < 0.001）。几乎所有科室都出现了这种改善，在急诊科尤为显著，从基线水平19%（1979/10326）增加到53%（5304/9915）（IRR 1.33 [95%CI 1.27 - 1.39]，p < 0.001）。在同一时期，仅分离出污染物的假阳性血培养标本的年度比例从2020年的2.4%（1592/65230）每年下降18%，到2024年降至1.3%（895/68991）（IRR 0.82 [95%CI 0.77 - 0.88]，p < 0.001）。所有科室都出现了这种改善：在急诊科，这一比例从3.3%（676/20529）降至1.56%（272/17459）（IRR 0.79 [95%CI 0.75 - 0.
达尔文的《人类的由来（第二版）》（1871年）中的性选择理论已扩展为一套相互关联的假设体系，用以解释有性生殖的诸多特征。它聚焦于交配成功，并依赖于以不良基因、自私、竞争、冲突、胁迫、所有权和欺骗为特征的过程。逻辑缺陷和缺乏事实支持对性选择体系构成了挑战。另一种解释体系，即社会选择，聚焦于后代的生育，并依赖于以协商、团队合作和劳动分工为特征的过程。性选择体系和社会选择体系在对自然的世界观方面存在差异。
Mn-rich layered oxides are among the most promising cathode materials for large-scale sodium-ion batteries due to their high capacity, elemental abundance, and low cost. Nevertheless, the practical application of these materials is impeded by the pronounced and intractable Jahn-Teller effect associated with Mn ions. This effect triggers cooperative lattice distortion, resulting in structural degradation and compromised cycling stability. In this work, we demonstrate that spatially localizing Jahn-Teller active Mn ions within confined Mn-rich slabs effectively suppresses long-range distortion and stabilizes the layered framework. The engineered Mn-rich oxide, NaNiCuMnO (NCM316), exhibits exceptional electrochemical performance, achieving 89.5% voltage retention after 200 cycles. In full-cell configurations, NCM316 delivers a high discharge voltage of 3.36 V, the highest reported for Mn-based layered cathodes, while maintaining 84% capacity retention after 500 cycles and reaching an energy density of 337 Wh kg, outperforming all other Mn-based layered cathodes under a high cutoff voltage of 4.4 V. Comprehensive characterization using synchrotron X-ray and neutron scattering techniques, supported by theoretical simulations, confirm the localized presence of Mn and elucidate its role in maintaining structural integrity and mitigating adverse interactions with neighboring transition metals. This work offers insight into the mechanism of Jahn-Teller distortion in Mn-rich layered oxides and proposes a broadly applicable design principle for stabilizing other Jahn-Teller active systems, such as layered lithium-rich cathodes, spinel-type oxides, and manganese-based materials for aqueous batteries.
原理：瑞司替尼是一种强效的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，正在针对胆管癌等实体瘤进行临床开发。然而，关于其肝脏代谢的数据仍然有限。为支持进一步开发，本研究旨在使用大鼠、犬、猴和人肝微粒体来表征其体外代谢情况。 方法：验证了一种灵敏且稳健的液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）方法，用于定量肝微粒体中的瑞司替尼。代谢物表征采用液相色谱与台式轨道阱高分辨率质谱（LC - Orbitrap - HRMS）联用，通过全扫描MS/dd - MS和并行反应监测（PRM）进行。这种方法能够通过MS碎片解析实现精确质量测量、化学式确定和结构阐明。 结果：所建立的方法在1.0 - 1000 nM的浓度范围内表现出优异的线性。瑞司替尼在犬（t = 91.2分钟）系统中清除率较低，在大鼠（t = 20.2分钟）系统中清除率中等，在猴（t = 6.8分钟）和人（t = 14.0分钟）系统中清除率较高。鉴定出了10种代谢物，其中M3（双去甲基化）、M5（O - 去甲基化）和M9（N - 去甲基化）被确定为主要代谢物。重组人细胞色素P450酶分析和化学抑制研究表明，CYP3A4是负责瑞司替尼代谢的主要酶。 结论：本研究提出了第一种将LC - MS/MS和LC - Orbitrap - HRMS相结合的综合分析方法，用于瑞司替尼的体外代谢评估。观察到的代谢谱为进一步的毒理学和临床研究提供了重要基础。
背景：尽管有多种抗高血压单药疗法，但高血压仍是全球过早死亡的主要原因。因此，已经开出了几种联合疗法，其中氨氯地平和吲达帕胺的联合通常是控制血压的首选，特别是在老年人中，因为它具有疗效和安全性。为确保这种复方药物的质量，需要一种同时定量各成分的通用方法。因此，本研究旨在开发一种液相色谱 - 串联质谱法，并根据FDA和EMA指南进行验证，以测定人血浆中的氨氯地平和吲达帕胺。 方法：采用叔丁基甲醚和乙酸乙酯（1:1）液 - 液萃取法提取化合物。氨氯地平和正电喷雾电离进行离子化，并通过多反应监测模式进行检测，而吲达帕胺通过负电喷雾电离进行离子化，并通过选择离子监测模式进行检测。样品在C18柱（150×4.6 mm；3.5μm）上进行色谱分析，以甲醇和0.025%甲酸（90:10，v/v）的流动相洗脱。 结果：线性范围为氨氯地平0.29 - 17.14 ng/mL，吲达帕胺1.14 - 68.57 ng/mL。氨氯地平和吲达帕胺的定量下限分别为0.29和1.14 ng/mL。使用呋塞米作为内标进行的验证表明，特异性、日内和日间精密度与准确度、基质效应、样品残留、稀释和稳定性均在可接受范围内。 结论：该方法符合美国FDA和EMA指南的验证标准，因此推荐用于氨氯地平和吲达帕胺固定剂量组合的体内生物利用度和生物等效性评估。
理论依据：中药威灵仙已被用于治疗疾病数千年。在临床上，威灵仙呈现四种形式，包括生威灵仙（SZ）、酒拌威灵仙（JB）、酒浸威灵仙（JJ）和酒炒威灵仙（JC）。然而，很少有研究专注于揭示其成分和活性的差异。 方法：在本研究中，代谢组学被用于筛选威灵仙及其炮制品的特征性代谢产物。随后，应用网络药理学揭示它们活性的差异。 结果：结果显示共鉴定出310种代谢产物，并筛选出11种特征性代谢产物，如杠柳糖苷、落新妇苷和染料木黄酮。网络药理学分析表明，SZ样品主要通过调节疼痛通路发挥其特定治疗作用，包括谷氨酸能突触、脊髓小脑共济失调和逆行性内源性大麻素信号传导。JB、JJ和JC组主要通过钙信号通路、雌激素信号通路和cAMP信号通路发挥作用，从而抑制炎症发展和疼痛传递。 结论：本研究将为威灵仙及其炮制品的临床应用提供理论依据，并为其质量控制提供参考。
原理：从大气压离子源到真空的离子传输效率对于质谱仪的灵敏度至关重要。在本研究中，我们开发了一种新型共轭八极 - 四极离子导向器——8 - 4极离子导向器，其实现了高传输效率。 方法：测量了信号强度对参数的依赖性，这些参数包括直流电压、施加到8 - 4极离子导向器的射频电压以及离子导向器内的压力。根据引入离子导向器并通过导向器下游孔径的离子电流来估计8 - 4极离子导向器的传输效率。使用睾酮评估配备8 - 4极离子导向器的质谱仪的灵敏度。采用电位计算和离子轨迹模拟来更好地理解8 - 4极离子导向器内的离子行为。 结果：信号强度对8 - 4极离子导向器内压力的依赖性表明，该装置在100 - 200 Pa的压力范围内实现了高离子传输。引入8 - 4极离子导向器的离子电流为1.8 nA，而通过下游孔径的离子电流为1.0 nA，传输效率为56%。配备8 - 4极离子导向器的质谱仪对1 pg/mL睾酮的变异系数为2.9%。睾酮的检测下限为0.12 pg/mL。 结论：我们成功开发了一种新型8 - 4极离子导向器。通过离子电流测量证明的高传输效率以及配备该离子导向器的质谱仪灵敏度的提高表明，即使在5 L/min的高进气流下，它也能保持高传输效率。
原理：脑室炎是一种危及生命的感染性疾病，需要快速鉴定病原体。传统的诊断方法通常需要24 - 48小时的体外培养。本研究的目的是评估一种新型的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）方法，用于直接从脑脊液（CSF）中分析糖脂以进行种水平的病原体鉴定。 方法：采用快速脂质分析技术（FLAT）结合基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）进行病原体鉴定。在这项初步研究中，分析了12份脑脊液样本，包括6份培养阳性和6份真阴性标本。将FLAT方法应用于每个样本的1 mL脑脊液，可在约1.5小时内完成病原体鉴定。 结果：FLAT在2小时内直接对脑脊液进行检测。所有6份培养阳性样本均成功进行了属水平鉴定，6份中有5份在种水平上鉴定正确。重要的是，培养阴性样本未产生任何与病原体相关的糖脂指纹图谱，表明该方法具有特异性。 结论：本研究强调了FLAT联合MALDI-TOF MS作为快速鉴定脑室炎病原体的有价值工具的潜力。通过无需培养并在约一小时内得出结果，这种方法可以显著缩短周转时间并可能改善患者预后。
原理：金石斛素是一种从石斛属药用植物茎中提取的联苄衍生物，最近已成为一种有前景的宫颈癌治疗候选药物。本研究旨在表征金石斛素在多种肝细胞类型及大鼠尿液中的代谢产物。 方法：采用液相色谱联用台式轨道阱高分辨率质谱（LC-Orbitrap-MS/MS）结合Compound Discoverer软件对代谢产物进行鉴定和表征。结构解析依赖于精确质量测量（质量误差<5 ppm）和全面的质谱裂解模式解读。 结果：在结构上鉴定出12种不同的代谢产物。其中，M4、M6、M7、M8、M10、M11和M12是新报道的。代谢转化通过五条主要途径发生：羟基化、去甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化和谷胱甘肽（GSH）结合。肝细胞的跨物种分析表明直接葡萄糖醛酸化是主要的代谢反应。大鼠尿液排泄谱确定羟基化（M9）和葡萄糖醛酸化（M11）代谢产物为主要消除产物。在代谢过程中，金石斛素可代谢为醌甲基化物和邻醌中间体，这些中间体可与GSH结合，形成加合物M1、M2、M3和M5。 结论：本研究描绘了金石斛素在体外和体内的代谢产物，为进一步的药代动力学和毒性评估提供了关键见解。
原理：日本海狮（Zalophus japonicus）曾在日本、韩国和俄罗斯大量存在，由于捕猎和环境变化，在20世纪中叶灭绝。本研究通过对考古和历史背景下骨骼胶原蛋白的稳定碳氮同位素分析，研究韩国日本海狮的饮食和生态作用。 方法：2021年，在郁陵岛加耶湾发掘出已灭绝的韩国海狮（Z. japonicus）的骨骼遗骸。使用加速器质谱法（AMS）对一根肋骨进行放射性碳年代测定，并用Marine20曲线进行校准，应用ΔR校正。通过元素分析仪-同位素比率质谱仪（EA-IRMS）对提取的骨骼胶原蛋白进行稳定同位素分析（δC、δN）。使用R语言中的SIBER软件比较日本海狮和现代海洋哺乳动物的同位素生态位，并进行方差分析和事后检验。 结果：郁陵岛加耶湾一根肋骨的放射性碳年代测定表明，其埋葬时间在公元1548年至1952年之间，这是韩国日本海狮的最新证据。稳定同位素分析显示，在栉文时代，δN值较高，表明食用大型鱼类和头足类动物；而在无文时代和历史时期，δN值较低，δC值较高，表明依赖沿海中营养级猎物。与现代海洋哺乳动物的比较显示出明显的同位素生态位划分。 结论：这些发现强调了韩国日本海狮饮食的灵活性及其因猎物可获得性和环境条件变化而转变的生态作用。未来纳入更多样本和多样同位素标记的研究将加强对这种已灭绝物种及其历史海洋生态系统的古生态重建。
BACKGROUND: Child maltreatment is associated with multiple negative outcomes at the individual and societal levels. Children experiencing maltreatment are at greater risk of a host of negative outcomes (eg, psychological disorders, substance use, violent delinquency, suicidality, and adverse educational outcomes). OBJECTIVE: This study aims to prevent and ameliorate child maltreatment by using a combination of geospatial smoothing via a risk terrain modeling (RTM) framework and counterfactual modeling to identify risky areas and determine the optimal (re)allocation of services to maximally improve maltreatment outcomes. METHODS: A 3-stage process is proposed that can iteratively be applied within a collaborating jurisdiction to enable responsive and sustained achievement of identified child welfare outcomes. This process makes use of 2 analytic approaches: geospatial smoothing via an RTM framework and counterfactual modeling. RTM is a spatial analytic approach that uses spatial machine learning methods to estimate the risk of maltreatment based on previous cases of maltreatment and risk factors of the built environment provided by the participating jurisdiction. Using previously validated cases of maltreatment as our target variable (eg, substantiated claims of abuse and neglect) and violent crime data and built environment data as our primary predictor variables, we estimate a series of machine learning models to geospatially smooth the historically identified places at increased risk of child maltreatment. Areas identified as higher risk receive extensive services associated with preventing or limiting child maltreatment, such as prenatal or postnatal care, subsidized daycare, and parental counseling. We make use of counterfactual explanation modeling to optimally align service allocation to maximally improve maltreatment outcomes for future service allocations within a collaborating jurisdiction. The technique leverages a statistical model associating household-level information with maltreatment outcomes to explore combinations of services that would be predicted to achieve optimal and practical recommendations for future service allocation efforts. Constraints can be introduced to this logic, such as service availability and cost. Algorithmic fairness is also a potential consideration during aggregation, with possibilities for both measuring and balancing metrics such as "recourse fairness." RESULTS: As of September 2025, a participating jurisdiction is being recruited. CONCLUSIONS: This protocol sets forth a novel approach for the allocation of supportive services for families at risk of child maltreatment through geospatial smoothing via an RTM framework and the maximization of service impact through a counterfactual explanation model. Child maltreatment is an unfortunate and ubiquitous issue in the United States. This proposal builds on jurisdiction-wide public health strategies to allocate services in a data-informed fashion and further align future iterations of the allocation strategy using outcomes-based counterfactual modeling at the household level. The flexibility of the proposed methodology enables its application regardless of the collaborating jurisdiction's preferences and constraints.
本综述系统地概述了基于长效微针的透皮给药系统的最新进展。首先介绍了微针作为一种微创技术的基本原理，并根据给药机制将其分为固体型、包衣型、溶解型、中空型、水凝胶形成型和可生物降解型。然后，该综述讨论了为实现药物持续释放而设计的策略和材料平台。一个关键重点是可生物降解的合成聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚（乳酸-乙醇酸）（PLGA）和聚己内酯（PCL），以及天然聚合物，如丝素蛋白（SF）和壳聚糖（CS），它们能够通过其可调节的降解速率实现药物的长期释放。此外，它还描述了将先进的药物载体，包括脂质体和聚合物纳米颗粒/微粒，纳入微针中，以进一步延长释放持续时间并提高载药量。最后，阐述了临床转化面临的主要挑战，包括确保制造过程中的批次间一致性、保持无菌状态，以及对长期体内疗效和安全性进行更全面验证的必要性。
BACKGROUND: For large language models (LLMs) to reach their potential as information technology tools that make medication use safer, clinically relevant benchmarks capable of automated grading and designed specifically to measure the performance of LLMs for medication tasks are required. The purpose of this study was to design a suite of benchmarking tests reflective of Comprehensive Medication Management (CMM; the standard of care for medication optimization) and quantify the baseline performance of the latest LLMs. METHODS: We established six benchmarks representing critical stages of the CMM process: drug formulation matching, drug order (sig) generation, drug route matching, drug-drug interaction identification, renal dose identification, and drug-indication matching. For each benchmark, we curated a clinician-annotated dataset comprising 250 standardized input-output pairs including both inpatient and outpatient medications. We evaluated the clinical knowledge retrieval capabilities of three LLMs: GPT-4o-mini, MedGemma-27B, and LLaMA3-70B. We employed a zero-shot prompting strategy, excluding in-context examples, to assess the models' internal clinical knowledge rather than their few-shot learning potential. To check reliability, each model was run three times using a temperature of 0.7 (a mid-range value of an LLM setting controlling text generation randomness). Performance was assessed using task-specific evaluation metrics including precision (positive predictive value), recall (sensitivity), F1-score, accuracy, and correctness consistency across trials. RESULTS: Across six benchmarks, demonstrated the highest performance in four tasks: drug-formulation matching (F1, 54.0% [95 CI: 50.1-58]), drug-order generation (accuracy, 88.0%), drug-route identification (F1, 74.3% [95 CI: 71-78]), and drug-indication identification (accuracy, 97.6% [95 CI: 95.6-99.2]). In the drug-drug interaction task, achieved the highest overall accuracy (70.4% [95 CI: 64.8-75.7]). For renal dose-adjustment identification, GPT-4o-mini demonstrated the highest F1 score (83.3% [95 CI: 77.6-88]). Correctness-consistency scores ranged from 8.0% to 97.6% across benchmarks, with no model exhibiting uniformly superior consistency. CONCLUSIONS: Model performance varied substantially across medication-related tasks. LLaMA3-70B demonstrated promising baseline performance in tasks involving formulation, ordering, route, and indication. GPT-4o-mini showed potential advantages in drug-drug interaction detection and renal dose adjustment. These findings underscore the need for task-specific evaluation when deploying models for medication-focused clinical decision support.
脊椎骨髓炎（VO）是一种罕见但严重的脊柱感染，在早期诊断和治疗方面面临重大挑战。诊断延迟可能导致严重并发症，包括神经功能缺损、败血症、器官衰竭和死亡。在本研究中，我们调查了候选细胞因子——白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-12（IL-12）和血管内皮生长因子（VEGF）——的免疫细胞来源，目的是将脊椎骨髓炎与退行性脊柱疾病区分开来。术前及术后40至56天采集外周血样本。使用细胞内流式细胞术分析外周血单个核细胞（PBMC）内主要免疫细胞亚群产生的细胞因子。我们的研究结果表明，术前区分脊椎骨髓炎和退行性脊柱疾病是可行的，特别是基于IL-8阳性CD8 T细胞、IL-12阳性CD45淋巴细胞和VEGF阳性细胞（包括CD45细胞、B细胞、T细胞和CD8 T细胞）。
背景/目的：本研究调查了高脂饮食（HFD）对db/db小鼠的代谢和病理影响，并评估了各种辅酶Q10（CoQ10）产品的治疗效果。我们旨在确定不同的CoQ10产品是否可以通过修复线粒体损伤或增加线粒体生物能量来改善HFD诱导的线粒体损伤，从而解决氧化应激的根本原因。 方法和结果：血浆生化分析显示，HFD诱导了高血糖、肝转氨酶[天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）]升高和血脂异常。卵磷脂辅酶Q10（SoQ10）显著改善了这些参数，尤其是在降低AST（255±73.8 U/L对138±29.4 U/L，p<0.05）、ALT（87.8±17.3 U/L对79.2±11.9 U/L，p<0.05）和甘油三酯水平（142.0±37.0 mg/dL对15.5±2.5 mg/dL，p<0.05）方面，显示出比标准CoQ10更高的疗效。组织学评估显示，HFD导致明显的肝脏脂肪变性和炎症浸润。油红O染色进一步证实了HFD喂养小鼠肝脏中过量的脂质沉积。两种Q10处理均减少了脂滴积累（p<0.05），SoQ10的减少幅度更大（p<0.05），表明其具有减轻肝脏脂肪变性的潜力。进一步评估表明，基因表达分析显示，HFD上调了脂质代谢相关基因[脂蛋白脂肪酶（LPL）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）、碱性神经酰胺酶2（ACER2）]（p<0.05），表明脂肪生成和脂肪分解之间存在失衡。SoQ10调节了这些基因，并进一步增强了神经酰胺合酶2（CERS2）的表达，表明其在重建肝脏脂质稳态中的作用。此外，SoQ10显著上调了与线粒体生物发生相关的基因[过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）、线粒体转录因子A（TFAM）]（p<0.05）以及线粒体动力学相关基因[线粒体融合蛋白2（MFN2）、视神经萎缩1型长亚型（OPA1-L）]以及裂变相关基因[动力相关蛋白1（DRP1）、线粒体裂变蛋白1（Fis1）]（p<0.05），表明其具有恢复线粒体结构平衡的潜力。相比之下，传统CoQ10的作用更为有限，尤其是对融合相关基因的表达。 结论：在改善高脂饮食诱导的肝脏代谢功能障碍、线粒体氧化损伤以及脂质代谢和线粒体动力学紊乱方面，SoQ10显示出优于传统CoQ10的治疗潜力。
背景：尽管透析技术有所进步，但维持性血液透析的终末期肾病（ESRD）患者死亡率仍然很高。本研究旨在调查中国血液透析人群的死亡原因并确定与生存相关的因素。 方法：我们对已故的维持性血液透析患者进行了单中心回顾性队列研究。符合条件的患者在死亡前接受每周三次血液透析≥3个月；排除腹膜透析、随访期间移植及记录不完整的患者。亚组分析使用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验按年龄（<60、60 - 70、70 - 80、>80岁）、透析时长（<1、1 - 5、5 - 10、>10年）和性别比较生存率。Cox模型评估与全因死亡率相关的因素；逻辑回归评估心血管死亡的相关因素。 结果：共纳入194例患者。平均年龄为71.35±13.05岁，男性占60.8%。主要死亡原因是心血管疾病（29.9%）、脑血管疾病（19.6%）和感染（16.5%）。女性和透析时间较长者生存率较高（对数秩检验p分别为0.048和p<0.0001）。60 - 70岁年龄组生存率最佳（p = 0.023）。在有合并症记录数据的患者中，73/73例（100%）有高血压，82/82例（100%）有糖尿病。较高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和透析前高钾血症与心血管死亡相关（OR分别为1.37，95%CI 1.10 - 1.72，p = 0.005和OR 2.19，95%CI 1.08 - 4.45，p = 0.031），而较低的白蛋白和较高的C反应蛋白（CRP）与感染相关死亡相关（分别为p = 0.037和p = 0.024）。 结论：心血管和脑血管疾病仍然是血液透析患者的主要死亡原因。性别、年龄、血清白蛋白、LDL-C和炎症标志物与生存结果相关。了解这些关联可能有助于制定针对性干预措施以提高血液透析患者的生存率。
桥本甲状腺炎是最常见的自身免疫性疾病，其特征是细胞免疫反应，甲状腺主要由T细胞和B细胞进行淋巴细胞浸润，以及导致特异性抗体产生的体液免疫反应。甲状腺乳头状癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其特征也是广泛的免疫细胞浸润。近年来，越来越多的证据表明甲状腺乳头状癌与桥本甲状腺炎之间存在密切联系。然而，桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌之间关系的潜在机制仍未完全明确。理解这两种疾病免疫联系的一个标志是对相同表位特异性细胞毒性T细胞的描述，这是桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌之间密切联系的确切证据。在这篇综述中，我们描述了桥本甲状腺炎在甲状腺乳头状癌发生发展和预后中的作用、甲状腺特异性抗体在甲状腺乳头状癌诊断和预后预测中的作用，以及这些知识对癌症免疫治疗的潜在意义。
全球范围内，入侵物种给农业和自然系统造成了巨大损失，然而引入天敌来控制它们的成功率却很低。高失败率是由于引入的天敌的功效未知。此外，对以往生物防治工作的回顾并未导致开发出预测其释放前功效的评估方法。为了展示一种潜在的解决方案，我们使用基于天气驱动的集合种群三营养级生理结构的种群动态模型（PBDMs），对非洲入侵性木薯粉蚧（CM）和木薯绿螨（CGM）的生物防治进行了解构。对模拟结果的生物经济分析能够剖析引入的天敌和地方性真菌病原体对CM和CGM控制以及非洲广大生态区域木薯产量恢复的贡献。分析表明，对天敌功效进行事前释放前分析能够正确预测这两种害虫的生物防治效果。对其他生物防治项目的PBDM分析解释了它们的成功和/或失败原因。结果表明，参数化良好的机理模型能够在释放前预测天敌的功效，并成为增强全球粮食安全的重要工具。
由于能够有效调节软骨细胞活性，即活力、增殖和细胞外基质合成，红到近红外光谱范围内的光生物调节（PBM）已被提议作为一种修复关节软骨损伤的方法。这项体外研究旨在确定对人软骨细胞最合适的PBM剂量。首先，用人软骨细胞每天或隔天接受波长为600 - 940 nm、功率密度为4 - 17 mW/cm²的发光二极管（LED）刺激，连续或脉冲模式下刺激长达4分钟，刺激过程中监测温度。3天后，进一步应用增强代谢活性和增殖的最有效的PBM方案7天，以使用免疫细胞化学、蛋白质印迹和阿尔辛蓝染色评估它们对软骨蛋白产生的影响。功率密度为4 - 17 mW/cm²的近红外LED（850和940 nm），连续或脉冲模式，无论应用的周期或操作模式如何，均显著增加了标准化软骨细胞代谢活性。显示出剂量依赖性反应，PBM参数之间存在差异。特别是，940 nm处17 mW/cm²的PBM持续促进软骨细胞基质中II型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖和糖胺聚糖的沉积，同时在单层培养中保持其正常表型。LED刺激未导致显著温度升高。在此，近红外LED刺激有效地增加了人软骨细胞中软骨蛋白的活力和分泌。这种方法有望在未来的临床前和临床研究中作为关节软骨修复的非侵入性治疗方式。
探讨肿瘤相关巨噬细胞酪氨酸磷酸酶对结直肠癌（CRC）进展的影响及其机制。采用生物信息学分析方法分析CRC中特异性表达的基因；将CRC的SW480细胞系与THP-1巨噬细胞共培养。通过荷瘤裸鼠模型检测SHP2对CRC的影响。采用蛋白质免疫印迹法检测THP-1细胞中p-SHP2、p-STAT3、p-PI3K、p-Src、MMP2、MMP9、细胞周期蛋白D1、CD9、TSG101、CD63、PD-L1、细胞周期蛋白A和PCNA的相对表达水平。进行细胞迁移实验以及Transwell迁移和侵袭实验以检测SW480细胞的迁移和侵袭能力，采用单克隆增殖实验检测SW480细胞的增殖能力。构建CRC细胞系SW480、巨噬细胞THP-1和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）的共培养体系，采用蛋白质免疫印迹法检测CAR-T细胞中Bax、半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-9的表达。此外，通过免疫荧光染色检测CAR-T细胞中Bax的相对荧光强度。生物信息学分析发现，SHP2在CRC中特异性高表达；在THP-1细胞中特异性过表达SHP2可促进p-STAT3、p-PI3K、p-Src、MMP2、MMP9、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白A和PCNA的表达以及外泌体中CD9、TSG101、CD63和PD-L1的表达，并促进SW480细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，SHP2可促进CAR-T细胞中Bax、半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-9的表达。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）内源性SHP2的激活与STAT3/PI3K信号上调和PD-1相关的CAR-T细胞凋亡显著相关，提示其参与塑造CRC的免疫抑制微环境并促进疾病进展。本研究为以巨噬细胞SHP2为切入点优化免疫治疗提供了有力依据。
民族药理学相关性：急性胰腺炎（AP）是一种由消化酶过早激活引起的炎症性疾病，导致胰腺自身消化。在大约20%的病例中，AP会进展为重症急性胰腺炎（SAP），这是一种危及生命且死亡率很高的疾病。在传统中医（TCM）中，SAP对应于“阳明腑实证”，归因于体内湿热和毒素积聚、腑气阻滞以及血瘀。大黄牡丹汤（DHMDD）是东汉张仲景所著《金匮要略》中的经典方剂，具有清热、解毒、消食、活血化瘀的功效。尽管其临床疗效已得到证实，但其分子机制仍不清楚，需要进一步研究。 研究目的：本研究旨在采用网络药理学、转录组测序和体内动物验证相结合的综合方法，系统阐明DHMDD抗SAP的分子机制，并确定其核心生物活性成分。 材料与方法：为研究DHMDD对重症急性胰腺炎（SAP）的作用，我们首先通过注射雨蛙素建立轻至中度急性胰腺炎（MAP）小鼠模型，以确定DHMDD的最佳治疗剂量。随后，用L-精氨酸诱导建立SAP模型进行机制研究。我们使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）来鉴定SAP小鼠体内DHMDD的血吸收成分。通过将网络药理学（基于吸收成分）与转录组测序相结合，筛选DHMDD抗SAP的潜在机制；进行交集分析以确定核心靶点和通路。通过分子对接确定核心生物活性成分。最后，进行体内验证：用不同剂量的DHMDD及其关键成分（大黄酸）治疗SAP小鼠，以验证其治疗效果和对核心通路的调节作用，从而证实DHMDD的抗SAP疗效和物质基础。 结果：初步实验表明，所有剂量的DHMDD均能减轻MAP小鼠的胰腺损伤，降低血清脂肪酶和淀粉酶水平，高剂量组效果最佳。在SAP小鼠中，高剂量DHMDD还显著减轻胰腺和肺组织的病理损伤，减少腺泡细胞凋亡，降低炎症细胞浸润和细胞因子水平。LC-MS鉴定了DHMDD的血吸收成分，随后基于这些成分的网络药理学分析确定了366个SAP的潜在治疗靶点。这些靶点与胰腺组织转录组差异表达基因（DEG）的交集分析证实了核心调控靶点。KEGG富集分析突出了炎症相关的MAPK信号通路和氧化应激相关通路的参与，转录组数据也证实了这一发现。值得注意的是，动物实验验证了核心生物活性成分大黄酸在两个测试剂量下均能减轻SAP诱导的胰腺和肺损伤，减少凋亡和炎症，与DHMDD的效果相似。DHMDD和大黄酸均显著抑制巨噬细胞中MAPK通路的激活，同时通过激活Nrf2/HO-1信号级联增强腺泡细胞中的抗氧化反应。 结论：我们阐明了DHMDD在SAP中的双重作用机制：增强腺泡细胞中的Nrf2/HO-1抗氧化轴，并抑制巨噬细胞中促炎MAPK信号通路。鉴定出的核心成分大黄酸介导了这些作用，证实了其作为关键物质基础的作用。这项工作为DHMDD的临床应用提供了科学依据，并将大黄酸定位为抗SAP靶向药物开发的候选药物。
细胞进入有丝分裂时会变圆，并保持这种圆形形态，直到它们在后期通过纺锤体组装检查点。然而，调节和维持这种短暂球形状态的机制仍不清楚。在本研究中，我们证明星状微管和极光B激酶在有丝分裂前期维持皮质稳定性方面都是必需的。同时抑制星状微管和极光B会导致有丝分裂细胞严重且持续变形，导致细胞退出有丝分裂后出现含有染色体的微核。从机制上讲，活跃的极光B激酶通过磷酸化降低肌球蛋白轻链激酶的活性，进而降低肌球蛋白II的运动活性。此外，极光B激酶通过磷酸化中间丝蛋白波形蛋白来调节肌动蛋白在皮质的分布。阻断这些磷酸化事件会破坏波形蛋白在皮质周围的副皮质定位，并导致肌动蛋白在皮质的错位。这些调节作用发生在表达波形蛋白的高迁移率细胞中。总之，我们表明在有丝分裂期间，极光B激酶协调微管、肌动蛋白和中间丝之间的相互作用，以稳定圆形有丝分裂细胞的皮质，确保有丝分裂的成功完成。
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Diabetic foot (DF), a limb-threatening complication associated with high risk of amputation, currently lacks reliable early diagnostic biomarkers. This study aims to identify novel DF-specific metabolic biomarkers and develop predictive models for early diagnosis by integrating serum and urine metabolomic profiling. METHODS: Serum and urine samples were collected from patients with diabetic foot and those with diabetes mellitus without foot complications. Metabolomic and lipoprotein profiles were quantitatively analyzed using multivariate statistical methods to identify metabolic alterations associated with DF. Differential metabolites were used to construct a machine learning-based predictive model for early DF diagnosis. RESULTS: Distinct metabolic profiles differentiated DF from DM patients. Serum analysis revealed significantly lower hemoglobin, albumin, calcium, and apolipoprotein A1 levels in DF (P < 0.05). Urine metabolomics identified elevated N-isovaleroylglycine (OR = 12.89) and valine (OR = 2.23) as key DF-associated metabolites (P < 0.05). Lipidomics demonstrated increased triglyceride-rich LDL subtypes (L2TG, L4TG) and reduced high-density lipoprotein components (H4CH, H4PL) in DF. A predictive model integrating urinary metabolites (N-isovaleroylglycine, valine) and clinical profiles (albumin, apolipoprotein A1, calcium) achieved robust diagnostic accuracy (AUC = 0.91). CONCLUSION: This study reveals distinct metabolic disturbances in DF through integrated metabolomic analysis. The combination of urinary metabolites and clinical biomarkers provides a non-invasive approach for early detection of DF, highlighting the potential utility of metabolomics in improving early diagnosis and management of diabetic foot. CLINICAL TRIAL NUMBER: Not applicable.
背景：将人工智能（AI）和机器学习（ML）整合到生物医学研究中，需要一支精通计算方法和临床应用的专业队伍。结构化的跨学科培训机会仍然有限，这在数据科学家和临床医生之间造成了差距。美国国立卫生研究院的人工智能桥梁（Bridge2AI）计划发起了糖尿病洞察人工智能就绪与探索图谱（AI-READI）数据生成项目，以弥补这一差距。AI-READI正在创建一个多模态、符合FAIR原则（可查找、可访问、可互操作和可重用）的数据集，该数据集包括来自约4000名2型糖尿病患者或有患2型糖尿病风险的参与者的眼科成像、生理测量、可穿戴传感器数据和调查回复。与此同时，AI-READI建立了一个为期一年的导师指导研究项目，该项目从为期两周的沉浸式夏季集训营开始，以提供基于与领域相关的生物医学数据的基础AI/ML技能。 目的：描述AI-READI集训营的设计、迭代优化和成果，并分享为生物医学研究创建未来多学科AI/ML培训项目的经验教训。 方法：该集训营每年在加利福尼亚大学圣地亚哥分校举办，结合了80小时的讲座、编码课程和小组指导。第一年介绍了Python编程、经典ML技术（如逻辑回归、卷积神经网络）以及数据科学方法，如主成分分析和聚类，使用的是公共数据集。在第二年，根据结构化的参与者反馈对课程进行了优化，减少了学员人数以增加个性化指导，整合了AI-READI数据集（包括视网膜图像和结构化临床变量），并增加了关于大语言模型和FAIR数据原则的模块。通过标准化的集训营前和集训营后调查评估参与者的特征和满意度，独立编码人员对定性反馈进行主题分析。 结果：17名参与者参加了第一年的集训，7名参与者参加了第二年的集训，后者的师生比约为1:2。在这两年中，集训营后的评估显示满意度很高，第二年的参与者报告称，由于学员人数减少、AI-READI数据集的早期整合以及对应用学习的更多强调，他们的体验得到了改善。在第二年，教师有效性、工作人员支持和总体满意度的平均得分都是满分（5.00/5.00）。定性反馈强调了使用与领域相关的多模态数据集的价值、同伴合作的好处以及这些技能在后续实习年对结构化研究项目的适用性。 结论：AI-READI集训营说明了在纵向导师指导研究项目中嵌入的反馈驱动的多学科培训如何能够弥合生物医学AI中的技术和临床专业知识之间的差距。核心要素——多样化的学员群体、使用生物医学数据集的应用学习以及持续的指导——为使卫生专业人员适应不断发展的AI/ML格局提供了一个可复制的模式。未来的迭代将纳入更多的集训营前入职模块、客观的技能评估以及对研究参与度和生产力的长期跟踪。
BACKGROUND: Ultra-processed foods (UPFs) are associated with metabolic disorders, mental health and stress-related behaviors. Chronic stress, marked by sustained cortisol elevation, may influence UPF intake. Hair cortisol is a reliable biomarker of long-term stress and enables a deeper understanding of this bidirectional association. OBJECTIVE: This study aimed to investigate the association between hair cortisol, a biomarker of chronic stress, and UPF consumption in the ELSA-Brasil cohort. METHODS: A cross-sectional analysis was performed on 2525 participants from the ELSA-Brasil cohort. Hair cortisol levels were categorized as low, normal, and high, and UPF consumption was expressed as the percentage of the total energy intake divided into tertiles. Multinomial logistic regression was performed to examine the association between cortisol levels and UPF consumption after adjusting for sociodemographic and behavioral factors. RESULTS: Individuals with high hair cortisol levels were 61 % more likely to be in the second tertile of UPF consumption (13.78-21.60 % of total energy intake) compared with the lowest tertile, even after adjustment for confounders. No significant association was observed between high cortisol levels and the highest UPF consumption in any tertile. These findings suggest a non-linear association, in which moderate UPF consumption may provoke a stronger physiological stress response than excessive intake. CONCLUSION: Moderate UPF consumption is significantly associated with elevated hair cortisol levels, emphasizing the importance of dietary and behavioral interventions to mitigate chronic stress. Reducing UPF intake, promoting increased consumption of unprocessed or minimally processed foods, and stress management strategies can be essential in addressing stress-related health outcomes.
背景：酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）被广泛用于治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，长期使用常常导致耐药性。这些耐药细胞通常表现出与其亲代细胞不同的表型，并可能影响癌症进展，包括增殖、迁移和侵袭。 方法与结果：我们研究了第二代EGFR靶向TKI阿法替尼耐药对NSCLC细胞系HCC827的细胞生长、间充质标志物表达以及转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的迁移和侵袭的影响。此外，我们检测了环Arg-Gly-Asp（RGD）肽西仑吉肽在阿法替尼耐药的HCC827AR细胞和类器官中的治疗潜力。与未受TGF-β1显著影响的亲代细胞不同，HCC827AR细胞表现出明显的间充质特征，如N-钙黏蛋白和波形蛋白上调，以及基质金属蛋白酶（MMPs）表达增加。西仑吉肽表现出轻度的生长抑制作用，但显著抑制侵袭。此外，与阿法替尼或多韦替尼联合治疗可协同增强对增殖、迁移和侵袭的抑制作用。这些发现与黏着斑激酶（FAK）磷酸化的下调以及包括纤连蛋白、玻连蛋白和MMPs在内的迁移/侵袭相关基因的抑制有关。 结论：我们的研究结果表明，环RGD肽西仑吉肽通过抑制整合素-FAK信号轴，有效抑制阿法替尼耐药NSCLC细胞的侵袭和迁移。尽管西仑吉肽作为单一疗法显示出有限的生长抑制作用，但其与阿法替尼或多韦替尼等TKIs联合使用可显著增强抗增殖和抗侵袭作用。这些协同作用与整合素介导的蛋白和MMPs表达降低有关，表明西仑吉肽可能通过调节肿瘤微环境和耐药细胞的迁移潜力来增强TKI疗效。综上所述，本研究支持西仑吉肽作为治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的辅助治疗策略的潜力。通过临床前动物模型和药代动力学研究进行进一步验证对未来的临床转化至关重要。
BACKGROUND: Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors, primarily used to treat type 2 diabetes, exhibit cardioprotective effects by improving myocardial energy metabolism, reducing oxidative stress, and modulating inflammation and fibrosis, which are critical in the context of acute myocardial infarction (AMI). Our research aims to explore the molecular mechanisms of SGLT2 inhibitors, with a focus on their influence on non-coding RNAs through sirtuins pathways, to identify novel biomarkers and therapeutic strategies for preventing heart failure following AMI. METHODS: We identified microRNAs (miRNAs) that play a role in sirtuin pathways in AMI. We validated the expressions of precisely selected miRNAs along with sirtuin gene expressions (SIRT1-7) in a total of 227 patients with samples from baseline and after 26-week of either placebo or empagliflozin treatment by qRT-PCR. We also performed SHAP analysis of clinical data and miRNAs target predictions and advanced enrichment analyses. RESULTS: Empagliflozin treatment significantly modulated sirtuin and miRNA expression, with higher SIRT6 (p < 0.001) and lower SIRT4 (p = 0.018) expression compared to placebo after 26 weeks.(p (p In contrast, patients in the placebo group showed a reduction in SIRT6 expression (p = 0.006). Patients were divided according to the change in LVEF (ΔLVEF) between baseline and 26-weeks, using a cut-off of 11%. This threshold was derived from the third quartile distribution in the empagliflozin group. Baseline SIRT2 and SIRT4 levels independently predicted a ΔLVEF < 11% improvement (AUC: 0.806 and 0.765, respectively; both p < 0.01), as did miR-182-5p and miR-302a-3p (AUC: 0.716 and 0.757; both p < 0.01). A combined biomarker panel including SIRT2, SIRT4, miR-182-5p, and miR-302a-3p demonstrated superior predictive accuracy for ΔLVEF < 11% after 26-weeks of empagliflozin treatment (cross-validated AUC: 0.890; 81% sensitivity; 90% specificity). This association remained significant after multivariate adjustment for age, sex, hypertension, BMI, and ezetimibe treatment (OR: 18.70; 95% CI: 5.78-60.49). Importantly, baseline NT-proBNP levels did not significantly predict an unfavorable outcome after 26-weeks of empagliflozin treatment. CONCLUSION: Baseline levels of SIRT2, SIRT4, miR-182-5p, and miR-302a-3p were identified as predictors of ΔLVEF < 11% changes after 26-weeks of treatment, which suggests their potential for stratifying responders and non-responders to empagliflozin. The combined panel of these markers demonstrated the highest predictive accuracy, suggesting the epigenetic influence of SGLT2 inhibitors and the potential for genomic characterization in personalized treatment approaches.
背景/目的：本研究旨在比较七种领先的大语言模型（Gemini 2.5 Pro、Grok-4、GPT-5、Claude-4、Copilot、Perplexity和GPT-4o）在土耳其牙科学专业考试（DUS）中儿科牙科问题上的表现，并确定它们在基于信息的问题类型与基于病例的问题类型上的表现差异。 材料与方法：对七种大语言模型（Gemini 2.5 Pro、Grok-4、GPT-5、Claude-4、Copilot、Perplexity和GPT-4o）进行了评估，题目来自DUS儿科牙科题库（2012 - 2021年）中的127道多项选择题，经专家分类为基于信息的问题（n = 96）和基于病例的问题（n = 31）。问题以土耳其语原封不动地输入，答案根据官方答案进行评估。 结果：观察到总体准确率存在显著差异（p < 0.001）。Gemini 2.5 Pro的总体准确率最高（94.5%；120/127），而GPT-4o的表现最差（63.0%；80/127）。对于基于信息的问题，Gemini正确回答了92/96（95.8%），GPT-4o正确回答了66/96（68.7%）；对于基于病例的问题，Gemini正确回答了28/31（90.3%），Perplexity正确回答了5/31（16.1%）。成对Wilcoxon比较从统计学上支持了Gemini相对于许多模型的显著优势，以及GPT-4o和Perplexity在基于病例的问题上表现明显较弱（p < 0.001）。 结论：大语言模型可作为牙科教育中信息检索和考试准备的有效“副驾驶”，但目前在诊断和治疗决策方面不可靠。临床医生和学生应将大语言模型的输出用于复习和学习，同时基于专业经验、道德责任和以患者为中心的判断保留最终决策。未来的研究应评估和增强大语言模型的多模态和视觉数据处理能力，以提高临床适用性。
近视是全球最常见的视力障碍之一。最近的研究表明，巩膜缺氧可能是近视的早期触发因素，引发氧化应激（OS），破坏细胞外基质（ECM）重塑，进而推动眼轴伸长。在本研究中，我们通过将多西环素（DOX）包裹在磺化偶氮杯[4]芳烃（SAC4A）中构建了一种新型的缺氧响应型主客体复合物DOX@SAC4A。在体外，该系统显著降低了DOX的细胞毒性，并实现了高效的缺氧触发药物释放。此外，SAC4A的固有活性协同增强了DOX的抗氧化和抗凋亡作用，有助于维持ECM稳态。体内研究进一步证实，DOX@SAC4A选择性靶向缺氧巩膜，并显著增加局部药物蓄积。因此，它通过延缓眼轴伸长和减轻近视性屈光变化，有效抑制了豚鼠的近视进展。总之，DOX@SAC4A是一种多功能药物递送系统，具有治疗效果和靶向递送能力，在近视防控方面具有广阔的应用前景。
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是全球新冠疫情的病原体，它依靠其刺突糖蛋白通过与人血管紧张素转换酶2（hACE2）结合来介导进入宿主细胞。刺突蛋白的S2亚基包含七肽重复区域（HR1和HR2），这些区域形成六螺旋束融合核心，这是病毒与宿主膜融合的关键步骤。本研究旨在通过计算筛选318种益生菌来源的细菌素文库，以鉴定靶向保守HR1结构域的潜在抑制剂。评估包括历史变体（阿尔法、贝塔、伽马、卡帕、伊普西龙、奥密克戎）和当前流行毒株（BA.2.86、EG.5.1、HV.1、JN.1）。方法包括：通过Clustal Omega进行序列保守性分析，使用HADDOCK 2.4进行蛋白质-肽对接，并结合源自HR1-HR2复合物（蛋白质数据银行编号：6LXT）的模糊相互作用约束，使用AlgPred、ToxinPred、HemoPred、TargetAntiAngio和IL-4Pred进行安全性分析，以及通过分子动力学模拟（GROMACS 2020）评估均方根偏差（RMSD）、均方根波动（RMSF）和氢键。结果确定植物乳杆菌素K（2KEG）是所有测试变体中与HR1具有高亲和力的结合剂，在计算机模拟的安全性分析中表现良好（无毒、无致敏性、无溶血作用）。模拟数据证实2KEG与HR1的结合稳定，支持其作为融合抑制剂的作用。这些发现表明，益生菌来源的细菌素，特别是2KEG，作为抗SARS-CoV-2的广谱抗病毒候选物具有潜力。需要进一步的实验研究来验证这些计算预测结果。
传统的糖尿病管理采用反应性策略，即在不良血糖事件发生后进行治疗调整，而非主动预防，这导致控制效果欠佳且并发症增多。数字孪生（DT）技术通过计算建模和实时数据集成创建虚拟副本，是一种变革性方法。然而，在临床验证、实施可行性和通用性方面仍存在问题。本综述探讨了数字孪生技术在糖尿病预测和管理中的当前应用、挑战及未来潜力。我们在PubMed、Scopus、Web of Science和IEEE Xplore数据库中检索了2015年至2024年期间关于DT在糖尿病护理、预测建模和治疗优化应用方面的同行评审文章。批判性综合分析比较了方法学途径、性能指标和实施挑战。DT通过血糖预测、个性化胰岛素给药、饮食优化和并发症风险评估展现出了不同但很有前景的潜力，整合了连续血糖监测、可穿戴传感器和机器学习算法。证据质量差异很大，大多数研究为概念验证或试点实施。实施面临数据隐私问题、验证要求和整合复杂性。在长期有效性、算法偏差缓解以及对服务不足人群的通用性方面存在重大差距。DT技术代表了一种向精准糖尿病护理发展的范式。然而，严格的临床验证、解决公平性问题以及建立可持续的实施框架对于广泛应用仍然至关重要。
BACKGROUND: In recent years, liquid-liquid phase separation (LLPS) has garnered increasing attention in the field of oncology. However, its role in osteosarcoma remains largely unexplored. We aimed to construct a prognostic risk model associated with LLPS and to investigate the impact of LLPS-related genes on osteosarcoma briefly. METHODS: Based on the single-cell dataset GSE162454, LLPS gene expression scores were calculated to stratify osteosarcoma samples into high and low LLPS expression cohorts, followed by differential analysis between the two groups. Using bulk transcriptomic data from GSE21257, LLPS scores were computed for each sample, and weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) was performed to identify modules most strongly related to LLPS. Cox and least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression analyses were performed on the genes that overlap between the two datasets to identify LLPS-related prognostic genes. A prognostic model was subsequently constructed, a nomogram was developed for clinical application, and its independent prognostic value was evaluated. Additionally, selected results were validated experimentally. RESULTS: The LLPS-related prognostic model comprising seven genes, , , , , , , and , was successfully established and externally validated. Stratification of samples based on this gene signature revealed immunological differences between subgroups. The model was also shown to have independent prognostic value. Reverse-transcription quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) and immunohistochemistry (IHC) confirmed that was upregulated in osteosarcoma cell lines and tissues. Cell Counting Kit-8 (CCK-8), EdU incorporation, and clonogenic formation assays demonstrated the effect of on proliferation. CONCLUSIONS: This study offers a novel framework for risk stratification in osteosarcoma, identifies seven novel LLPS-associated prognostic biomarkers, and presents valuable perspectives on the pathogenesis and potential therapeutic targets of osteosarcoma.
背景与目的：结肠憩室出血（CDB）是急性下消化道出血的常见原因。几种内镜治疗方法用于治疗CDB，包括经内镜夹（TTS）、内镜下套扎术（EBL）、内镜下可分离圈套结扎术（EDSL）和全层内镜夹（OTSC）。本系统评价和荟萃分析旨在评估CDB内镜治疗方案的有效性和安全性。 方法：我们检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库。比例荟萃分析计算了合并估计值及95%置信区间（CI），并根据内镜治疗方式进行亚组分析。亚组差异的P值<0.10被认为具有统计学意义。 结果：我们纳入了21项观察性研究（3161名参与者）。内镜治疗成功止血的合并率为98.90%（95%CI 97.66-99.75%），亚组间无显著差异（P=0.64）。然而，在早期再出血、晚期再出血、手术时间以及是否需要经导管动脉栓塞或手术方面观察到显著的治疗相互作用，TTS夹始终与较差的结果相关。EDSL亚组的总体不良事件发生率最高（2.15%；95%CI 0.02-6.27%）。各治疗方式在住院时间或死亡率方面无显著差异。 结论：CDB的内镜治疗在所有治疗方式中均实现了较高的即时止血率。虽然TTS夹在多项有效性指标上与较差的结果相关，但各内镜治疗方式在住院时间或死亡率方面无显著差异。EDSL报告的不良事件更为频繁。
Polymyxin resistance among Gram-negative bacteria poses a serious global health threat by limiting treatment options for multidrug-resistant (MDR) infections. This review summarizes current knowledge on the molecular mechanisms underlying polymyxin resistance, with a particular focus on the role of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose (L-Ara4N) in lipopolysaccharide (LPS) modification. We discuss the regulation of L-Ara4N biosynthesis and transfer by two-component systems such as PmrAB, PhoPQ, CrrAB, CprRS, ColRS, and ParRS, which mediate bacterial responses to environmental stimuli. Furthermore, we synthesize recent findings on combination therapies designed to restore polymyxin efficacy, including agents such as natural polyphenols, antimicrobial peptides, and secondary metabolites. Special attention is given to emerging strategies targeting ArnT, including inhibitors with ent-beyerane skeletons (e.g., BBN149 from Fabiana densa var. ramulosa). Finally, this review highlights ongoing challenges related to polymyxin toxicity and underscores the need for future research aimed at optimizing dosing strategies and reducing adverse effects. By integrating findings across multiple studies, this review provides an updated overview of current approaches to counteract polymyxin resistance in Gram-negative bacteria.
背景：汞（Hg）是一种剧毒重金属污染物，威胁着环境安全和食品质量。一旦被吸收，汞会破坏酶活性，诱导氧化应激，并改变细胞内粘度——这是分子运输和细胞功能的关键参数。然而，对汞和粘度进行实时双参数成像仍然具有挑战性。 结果：在此，我们报告了一种新型双响应荧光探针DIPI，它能够以高灵敏度（检测限为16.3 nM）、特异性和快速响应选择性地同时检测汞和粘度。DIPI已成功应用于活细胞、斑马鱼和可食用植物组织（洋葱、绿豆芽和秋葵芽）的原位荧光成像。动态成像显示汞的摄取呈剂量和时间依赖性，同时粘度显著增加，这归因于汞诱导的氧化应激。 意义：这些发现表明，在细胞、动物和植物模型中能够同时可视化汞的生物积累和粘度调节，突出了DIPI在环境监测和食品安全评估方面的潜力。
霉菌毒素是主要由曲霉属、青霉属和镰刀菌属丝状真菌产生的有毒次生代谢产物，对食品安全构成重大威胁。本综述总结了当前关于草药、香料和植物性膳食补充剂中主要受监管和新出现的霉菌毒素（包括黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A、伏马毒素、单端孢霉烯族毒素、玉米赤霉烯酮以及选定的曲霉和青霉代谢产物）存在情况的文献。现有数据表明，香料——尤其是辣椒、辣椒粉、生姜和各类胡椒——是高风险商品，其受污染程度往往比干草药更严重。尽管报告的单一霉菌毒素浓度通常较低至中等，但众多研究强调单一产品中多种毒素常常同时存在，这引发了对累积和联合毒性作用的担忧。膳食补充剂，尤其是那些含有浓缩植物提取物（如绿茶或绿咖啡）的产品，也被确定为多种霉菌毒素暴露的潜在来源。本综述概述了霉菌毒素测定的关键分析方法，强调了在复杂植物基质中进行色谱分析时样品制备的关键作用。尽管有越来越多的污染证据，但在新出现的霉菌毒素、代表性不足的植物基质以及长期暴露评估方面仍存在重要的知识空白，同时监管限值仍不完整或不一致。因此，持续监测以及统一的分析和风险评估策略对于确保消费者安全至关重要。
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