由于聚酰亚胺（PI）固有的低导热率和相对较高的介电常数（D），它在高度集成和高频电子设备中面临重大挑战。在本研究中，通过将高度共轭的多氨基聚二乙炔（MAPDA）掺入氟化PI基体中，合成了拓扑微交联PI薄膜。MAPDA独特的烯烃-炔烃交替共轭结构，与基体中强吸电子的三氟甲基相结合，促进了电荷重新分布，降低了偶极矩和极化率。分子动力学模拟进一步证实，线性微交联拓扑结构有效地限制了聚合物链的构象自由度，协同增强了介电和热传输性能。在MAPDA含量为3 wt%时，复合薄膜在1 MHz频率下的D为1.86。其热导率（TC）比原始PI高约60%，达到0.32 W·m·K的性能。直流击穿强度提高到414.1 kV/mm，比原始PI（241.7 kV/mm）高71.3%。同时，有序的微交联结构提高了薄膜的热稳定性。在50-250°C的温度范围内，薄膜的平均热膨胀系数（CTE）为38.89 ppm/K。此外，在3 wt% MAPDA改性的PI基体中加入40 wt%的BN可形成高效的热传导路径。所得的3.69 W·m·K的TC比未改性复合材料提高了147.6%，同时保持了超低的介电损耗（D = 0.0057）。
缺氧肿瘤微环境（TME）主要通过缺氧诱导因子-α（HIF-α）的激活促进肿瘤进展和治疗抵抗。然而，目前的氧敏化策略受到低递送效率、短暂疗效和严重不良反应的阻碍。在本研究中，我们开发了一种由小球藻（CHL）和二硫化钨（WS₂）组成的复合系统（C@W）。该平台将CHL的光合产氧能力与WS₂的光催化功能协同整合，通过缺氧TME重塑、光催化治疗和免疫激活实现多模态抗肿瘤疗效。在用660 nm近红外（NIR）光照射后，CHL通过原位光合作用持续释放氧气，从而抑制HIF-α表达并减轻TME缺氧。同时，WS₂有效地将分子氧催化转化为细胞毒性单线态氧（O₂）。实验结果表明，该系统诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），通过释放损伤相关分子模式（DAMP）促进树突状细胞成熟，促进M2向M1巨噬细胞极化，并显著增加肿瘤浸润性CD8 T细胞群体。这种生物无机杂化平台通过建立双引擎氧自供应系统（光合作用-光催化）解决了传统氧增强疗法的时空限制。它协同减轻免疫抑制性TME，同时将微环境调节与免疫激活相结合，从而为实体瘤治疗提供了一种新的治疗模式。
背景：脱甲基作用被怀疑在重度抑郁症（MDD）的发生发展中起作用，但确切的生物学机制仍不清楚。因此，本研究旨在通过整合批量RNA测序（bulk RNA-seq）数据和单核RNA测序（snRNA-seq）数据，研究与MDD中脱甲基作用相关的生物标志物。 方法：MDD的批量RNA-seq数据和snRNA-seq数据来源于公共数据库，脱甲基相关基因（DRGs）从文献中提取。本研究采用差异表达分析、机器学习算法和表达谱分析来识别生物标志物。随后，将生物标志物纳入列线图。该研究通过富集和免疫浸润分析探索潜在的生物学机制，同时解析生物标志物的调控网络。后续分析包括靶向药物预测、分子对接，以及在单核水平检测这些生物标志物的表达，随后识别关键细胞并对这些细胞进行伪时间分析。最终，使用逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）对生物标志物的表达进行临床验证。 结果：AREG和NR4A1被鉴定为生物标志物，在MDD样本中均表现出表达下调。此外，列线图在评估MDD概率方面显示出令人满意的临床实用性。富集分析表明，生物标志物可能通过“氧化磷酸化”影响MDD的发生。此外，6种免疫浸润细胞在MDD样本和对照样本之间存在显著差异。同时，构建了调控网络，确定了生物标志物的潜在调节因子。进行了药物预测，分子对接表明AREG与地诺前列素之间存在强大的结合相互作用，结合能为-84.0千卡/摩尔。此外，snRNA-seq分析识别出6种细胞类型，其中兴奋性神经元（EX）细胞被确定为关键细胞，并且生物标志物的表达水平在EX细胞分化过程中呈现动态和非线性变化。 结论：与脱甲基作用相关的AREG和NR4A1被鉴定为MDD中的生物标志物，为理解MDD潜在的分子机制提供了新的视角。
阐明闭孔的形成机制对于解释储钠机制和开发高性能钠离子电池硬碳负极至关重要。尽管已经开发出许多制造闭孔的策略，但其潜在的演化原理仍知之甚少。这项工作通过调节前驱体中的伪石墨结构并分析其在高温碳化过程中的结构演变，确定了伪石墨结构与闭孔之间的内在关系。碳化引发了伪石墨结构向类石墨结构的转变，同时伴随着碳骨架的致密化和碳层间距的收缩。这些结构变化最终导致了闭孔的形成。此外，还研究了不同碳化阶段碳材料的储钠机制。结果表明，在特定的电位范围内，不同的储钠行为可以同时发生，从而提出了硬碳负极的四阶段放电模型：（i）吸附（>0.2 V），（ii）吸附-嵌入（0.2-0.1 V），（iii）嵌入-填充（0.1-0.05 V），以及（iv）填充（0.05-0.001 V），这可以有效地解释Na扩散系数的异常变化。这项工作填补了对闭孔演化和形成理解上的空白，为硬碳的结构设计和储钠过程的解释提供了见解。
背景：山奈酚（KAE）是一种生物活性黄酮类化合物，在水中的溶解度和稳定性有限。玉米醇溶蛋白-阿拉伯胶（GA）纳米颗粒（NPs）是KAE有前景的载体，但制备方法对其结构和性质的影响仍不清楚。本研究考察了制备方法对负载KAE的玉米醇溶蛋白-GA NPs结构和性质的影响。 结果：结果表明，与采用反溶剂沉淀法制备的NPs（GA-zein/KAE）相比，采用反溶剂共沉淀法制备的NPs（GA-zein-KAE）粒径更小、蛋白质分散指数更低、绝对zeta电位值更高，且具有更高的包封率和载药量。GA-zein-KAE的优异性能可能源于共沉淀过程中玉米醇溶蛋白、GA和KAE的同时溶剂置换，这促进了三元协同共组装、组分均匀分布以及复合基质的稳定。扫描电子显微镜显示GA-zein-KAE的表面更光滑、更均匀，X射线衍射表明KAE以无定形状态包封在NPs内。荧光光谱和傅里叶变换红外光谱证实了KAE、玉米醇溶蛋白和GA之间存在氢键、疏水相互作用和静电吸引。与GA-zein/KAE相比，GA-zein-KAE在不同的pH值、离子强度、热处理和储存条件下还表现出优异的再分散性和稳定性，以及更高的抗氧化活性和在模拟肠液中更快的KAE释放。 结论：制备方法对负载KAE的玉米醇溶蛋白-GA NPs的结构和性质有显著影响，其中反溶剂共沉淀促进了玉米醇溶蛋白、GA和KAE的三元共组装，得到了性能改进的NPs。© 2025化学工业协会。
目的：重度抑郁症（MDD）和创伤后应激障碍（PTSD）是高度流行且经常共病的精神疾病，但其共同和独特病理生理学背后的神经机制仍不清楚。本研究旨在描绘患有MDD和共病创伤后应激障碍（MDD-PTSD）个体中共同的和特定于疾病的结构与功能神经改变，这可能潜在地提高诊断准确性并为靶向干预提供依据。 方法：收集了63名参与者的神经影像学数据，包括18名MDD患者、17名MDD-PTSD患者和28名在年龄、性别和教育程度上匹配的健康对照。使用24项汉密尔顿抑郁量表和创伤后应激障碍检查表-平民版评估症状严重程度。进行结构MRI和功能连接分析以识别神经改变。典型相关分析用于将连接模式与临床症状联系起来。 结果：结构分析显示，海马萎缩以及前扣带回皮质和岛叶皮质变薄是MDD的关键特征，而MDD-PTSD患者的小脑和海马旁体积进一步减小。功能连接分析确定MDD患者存在默认模式网络破坏，而MDD-PTSD患者在运动、感觉和小脑-前额叶回路中存在超连接。典型相关分析突出了与抑郁和创伤特异性症状相关的不同神经成分，强调MDD中默认模式网络和海马改变以及PTSD中运动-前额叶和小脑回路改变。 结论：本研究揭示了MDD和MDD-PTSD中共同的和独特的神经特征，为靶向干预提供了潜在的生物标志物。这些发现加深了我们对创伤相关精神疾病神经基础的理解，并为MDD和PTSD的精准医学提出了潜在的新途径。
I型光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）的联合应用因其对缺氧肿瘤的非氧依赖疗法的适用性以及活性氧（ROS）维持PTT的高疗效而在肿瘤临床治疗中引起了越来越多的关注。特别是，近红外（NIR）有机分子因其良好的可重复性和低毒性而成为研究热点。然而，它们中的大多数仍远未达到光治疗效果和生物安全性的临床要求。在此，合成了一种含有苯并[e]吲哚和（噻吩-2-基）哌嗪的藏红花衍生物CR-497，并将其与铁（CR-497-Fe）和肿瘤靶向肽络合，构建了CR-497-Fe纳米颗粒（NP）平台。在乳腺肿瘤部位，释放的CR-497对近红外荧光（NIRF）和光声（PA）成像、I型PDT和PTT表现出pH激活作用。在谷胱甘肽（GSH）和HO过表达的肿瘤微环境中，积累的铁诱导铁死亡和•OH生成。化学动力疗法（CDT）和PDT产生的ROS以及铁死亡引起的脂质过氧化抑制热休克蛋白（HSPs）的表达并维持PTT的高疗效。在小鼠模型中，CR-497-Fe NPs通过NIRF和PA生物成像准确地定位肿瘤，并表现出铁死亡、CDT、PDT和PTT的联合治疗效果，且具有良好的生物安全性。本研究提出了一种设计肿瘤靶向单组分藏红花纳米平台的有效策略，该平台具有优异的生物安全性，并增强了I型PDT和PTT的疗效。
背景：帕金森病（PD）因其运动和非运动表现的异质性而带来诊断挑战。传统机器学习（ML）方法已针对结构化临床变量进行了评估。然而，使用结构化临床数据的自然语言表示的大语言模型（LLM）的诊断效用仍未得到充分探索。 目的：本研究旨在评估使用从结构化临床数据派生的自然语言提示的多个LLM的诊断分类性能，并将其性能与传统ML基线进行比较。 方法：我们将帕金森病进展标志物倡议（PPMI）数据集中的结构化临床变量重新格式化为自然语言提示，并将其用作几个LLM的输入。去除了具有高多重共线性的变量，并使用基于Shapley加性解释（SHAP）的特征排序选择了前10个特征。在少样本提示、额外生成事后解释性文本作为探索性组件的双输出提示以及监督微调的情况下，对LLM性能进行了检查。逻辑回归（LR）和支持向量机（SVM）分类器用作ML基线。使用F分数在测试集和有限大小的时间独立验证集（时间验证集）上评估模型性能，并进行重复输出生成以评估稳定性。 结果：在122名参与者的测试集上，在10个经SHAP选择的临床变量上训练的LR和SVM各自实现了0.960的宏观平均F分数（准确率0.975）。接收来自相同变量的自然语言提示的LLM达到了可比的性能，最佳少样本配置实现了0.987的宏观平均F分数（准确率0.992）。在31名参与者的时间验证集中，LR保持了0.903的宏观平均F分数，而SVM表现出显著的性能下降。相比之下，多个LLM保持了较高的诊断性能，达到了高达0.968的宏观平均F分数和对PD的高召回率。在LLM条件下的重复输出生成产生了总体稳定的预测，各次运行中观察到的变异性很少。在双输出提示下，诊断性能相对于少样本提示有所降低，但总体上仍保持稳定。轻量级模型的监督微调提高了稳定性，并使GPT-4o-mini在测试集上实现了0.987的宏观平均F分数，在小的时间验证集中观察到一致正确的预测，鉴于评估的样本量有限和探索性性质，应谨慎解释。 结论：本研究提供了一个关于现代LLM如何以自然语言形式处理结构化临床变量的探索性基准。虽然几个模型在测试和时间验证数据集中都达到了与LR相当的诊断性能，但它们的输出对提示格式、模型选择和类别分布敏感。重复输出生成中的偶尔变异性反映了LLM的随机性质，轻量级模型需要监督微调以实现稳定的泛化。这些发现突出了当前LLM在处理表格临床信息方面的能力和局限性，并强调了谨慎应用和进一步研究的必要性。
巨噬细胞极化在膝骨关节炎（KOA）的进展中起关键作用。尽管SETDB2作为巨噬细胞炎症的调节因子发挥作用，但其在KOA期间巨噬细胞极化中的具体作用仍知之甚少。通过木瓜蛋白酶注射诱导建立KOA小鼠模型。通过番红O/固绿染色和苏木精-伊红染色以及骨关节炎研究学会国际（OARSI）评分和滑膜炎评分评估软骨和滑膜损伤。采用免疫荧光法确定滑膜CD68和SETDB2的共定位。使用免疫组织化学和流式细胞术评估M1样（诱导型一氧化氮合酶，iNOS）和M2样（CD206）巨噬细胞标志物。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测量炎性细胞因子浓度。通过蛋白质印迹法或实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测SETDB2、Ⅱ型胶原蛋白和基质金属蛋白酶-13（MMP-13）的表达。用脂多糖（LPS）刺激小鼠滑膜巨噬细胞并与软骨细胞共培养。采用流式细胞术、5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）染色、细胞计数试剂盒-8（CCK-8）和Transwell实验评估SETDB2介导的巨噬细胞极化对软骨细胞增殖和迁移的影响。此外，采用全转录组RNA测序、蛋白质印迹法和染色质免疫沉淀-定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）进行机制探索。研究结果表明，与对照组相比，KOA小鼠滑膜巨噬细胞中SETDB2表达降低。巨噬细胞中SETDB2缺乏加剧了KOA小鼠的滑膜炎、软骨损伤和细胞外基质降解，其特征是M1样巨噬细胞增加而M2样巨噬细胞减少。在体外，SETDB2过表达促进M2样巨噬细胞极化并减轻LPS诱导的炎症。共培养实验表明，过表达SETDB2的巨噬细胞增强软骨细胞增殖和迁移，同时抑制细胞凋亡。机制上，SETDB2敲低降低了LPS刺激的巨噬细胞中组蛋白H3赖氨酸9三甲基化（H3K9me3）富集并上调了α-激酶1（ALPK1）表达。ALPK1过表达逆转了过表达SETDB2的巨噬细胞对软骨细胞行为的有益作用。SETDB2通过下调ALPK1驱动M2样巨噬细胞极化，从而减轻KOA的进展。
背景/目的：评估和比较先进的大语言模型（LLMs）在解读各种眼科疾病眼底图像方面的诊断能力。 方法：我们评估了八个领先的多模态大语言模型（GPT-4.5、Claude 3.7 Sonnet、Grok-2、DeepSeek Cognition V2、Qwen2 72B、Gemini 2.0 Pro、Llama 3 405B和Mixtral 8×22B）解读100张代表各种眼科疾病的眼底图像的能力。使用经过验证的图表评估诊断准确性、特异性、敏感性、一致性、相关性和解释质量方面的表现。 结果：GPT-4.5的总体诊断准确性最高（65.0%），其次是Gemini 2.0 Pro（63.0%）。所有模型在不同病理类别中的表现各不相同，孔源性病理最容易被准确识别（Gemini 2.0 Pro：81.3%，GPT-4.5：75.0%），而近视性黄斑病变（平均准确率21.8%）尤其具有挑战性。其余模型的表现明显更差：DeepSeek Cognition V2（52.0%）、Claude 3.7 Sonnet（52.0%）、Qwen2 72B（49.0%）、Llama 3 405B（48.0%）、Grok-2（47.0%）和Mixtral 8×22B（46.0%）。表现较差的模型经常拒绝提供诊断，拒绝率从8.0%（Claude 3.7 Sonnet）到19.0%（Mixtral 8×22B）不等。 结论：当前的大语言模型在眼科图像解读方面显示出有前景但有限的能力。虽然在视网膜脱离和年龄相关性黄斑变性等常见病症上的表现中等良好，但在罕见病症、近视性病变和复杂血管疾病方面仍存在重大挑战。GPT-4.5和Gemini 2.0 Pro之间的竞争表现，以及它们在不同病理类别中各有所长，表明利用它们的互补优势可能会提供更好的诊断支持。
萎缩性胃炎（CAG）与胃酸和内因子分泌受损导致的维生素B缺乏有关。未经治疗的维生素B缺乏可导致恶性贫血、严重的神经后果以及急性心脑血管事件。及时补充维生素B很有必要；然而，迄今为止，肌肉注射（IM）维生素B补充剂的剂量尚未标准化。目的是评估长期随访中CAG伴维生素B缺乏患者肌肉注射氰钴胺素的第一和第二治疗方案的疗效，并确定氰钴胺素需求量增加的预测因素。：这项单中心真实队列研究纳入了213例CAG伴维生素B缺乏患者。纳入标准为成年、组织学诊断为CAG伴维生素B缺乏（<220 pg/mL）以及随访超过12个月。第一治疗方案（TxA）为每5天肌肉注射5000μg氰钴胺素，共3次，随后每3个月肌肉注射5000μg氰钴胺素（每年20000μg）；第二治疗方案（TxB）为每5天肌肉注射5000μg氰钴胺素，共3次，随后每2个月肌肉注射5000μg氰钴胺素（每年30000μg）。治疗终点为血清维生素B正常化。临床生化随访每12±6个月安排一次：达到终点的患者维持TxA方案，否则，给予TxB方案。：在213例CAG伴维生素B缺乏患者中，48.3%有贫血，26.3%有大细胞性贫血但无贫血。TxA方案有效纠正了146例（68.5%）患者的维生素B缺乏，直至最长随访期（42.2±2.6个月）仍保持疗效。其余67例（31.5%）患者因在12（6 - 36）个月时观察到持续的维生素B缺乏而改用TxB方案，并维持至最长随访期（50.2±4.1个月）。在最长随访期，两种方案的血红蛋白（TxA：11.9±0.2至13.1±0.1 g/dL，<0.001；TxB：12.2±0.3至13.6±0.2 g/dL，=0.003）和血清维生素B（TxA：168±7至402±19 pg/mL，<0.0001；TxB：157±12至340±24 pg/mL，<0.0001）均显著升高。仅TxB方案显示平均红细胞体积显著降低（=0.0003）。在逻辑回归中，改用TxB方案与严重胃体肠化生（OR 11.0，95%CI 2.8 - 43.7）、CAG诊断时的大细胞性贫血（OR 2.7，95%CI 1.2 - 6.3）和男性性别（OR 2.4，95%CI 1.1 - 5.2）显著相关。：在这种现实环境中，长期随访发现，近70%的CAG伴维生素B缺乏患者通过每年20000μg的氰钴胺素恢复了维生素B水平，而其余30%的患者每年需要30000μg。患有晚期胃损伤和严重大细胞性贫血的男性维生素B缺乏CAG患者需要更高剂量的氰钴胺素。应仔细监测他们，以避免补充不足以及维生素B缺乏可能带来的危险后果。
虽然草食动物诱导的植物挥发物是生态系统中引导天敌找到草食动物的既定线索，但微生物诱导的植物挥发物最近作为实现类似结果的有前景工具而受到关注。然而，夜行性捕食者如何响应草食和/或内生真菌诱导的挥发物线索仍知之甚少，特别是在捕食者与植物没有紧密共同进化或高度专业化关系的系统中。为了探究这一点，我们研究了甘蔗植株中草地贪夜蛾的侵害和罗伯茨绿僵菌的内生定殖是否会通过改变夜间挥发物排放以及改变茉莉酸和水杨酸的内源水平来增强夜行性蠼螋捕食者黄足肥螋的嗅觉吸引力。出乎意料的是，与未受损的对照植株和无植物对照相比，草食和微生物定殖诱导的挥发物排放和植物激素水平的变化导致捕食者的吸引力降低。这些发现凸显了黄足肥螋对甘蔗中诱导间接防御反应的复杂性，表明此类策略可能无法始终如一地增强天敌的招募。
背景：桃蚜（Myzus persicae Sulzer）和甘蓝蚜（Brevicoryne brassicae L.）是油菜（OSR）具有重要经济意义的蚜虫害虫，也是芜菁黄化病毒的主要传播媒介。由于害虫对合成化学杀虫剂活性成分产生抗性或这些成分退出市场，许多蚜虫害虫的防治选择受到限制。物理作用的生物杀虫剂可能提供一种替代防治选择，然而，人们对它们在园艺生产系统之外对蚜虫的功效以及与天敌的兼容性了解甚少。对三种基于脂肪酸、硅氧烷聚合物或表面活性剂的生物杀虫剂进行了测试，以对抗两种具有重要经济意义的蚜虫物种，并评估了它们对天敌的非靶标效应，包括菜蚜茧蜂（Diaeretiella rapae M'Intosh）成虫和僵蚜以及大草蛉（Chrysoperla carnea Stephens）幼虫。 结果：在直接接触下，脂肪酸、硅氧烷聚合物和表面活性剂在72小时内均导致蚜虫死亡（甘蓝蚜死亡率为90%-56%，桃蚜死亡率为63%-20%）。接触脂肪酸和硅氧烷聚合物24小时后，菜蚜茧蜂死亡率为100%，而大草蛉死亡率分别为66%和100%。与氟啶虫胺腈合成化学杀虫剂对照（66%-100%）相比，残留接触导致蚜虫（桃蚜死亡率为0%，甘蓝蚜死亡率≤10%）和天敌（菜蚜茧蜂死亡率≤33%，大草蛉死亡率≤13%）的死亡率有限。 结论：脂肪酸和硅氧烷聚合物显著减少了蚜虫数量，但在直接接触下对寄生蜂表现出急性毒性。它们缺乏残留活性意味着需要精确地针对害虫种群进行施用，但能使天敌种群迅速重新定殖处理区域。当进行战略应用时，这些生物杀虫剂可能在油菜综合害虫管理计划中提供补充防治。© 2026作者。由John Wiley & Sons Ltd代表化学工业协会出版的《害虫管理科学》。
肺部疾病，包括哮喘、肺癌、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺纤维化，是全球发病和死亡的主要原因，给全球医疗系统带来了沉重负担。虽然基于RNA的疗法已成为在分子水平上调节疾病病理生理学的有前景的工具，但实现高效且肺特异性的RNA递送仍然是一个重大挑战，限制了其临床转化。与以往主要列举递送系统性能指标的综述不同，本综述独特地将结构 - 功能设计原则与临床转化见解相结合，提供了关于特定物理化学参数如何控制肺靶向性和治疗效果的机制理解。我们系统地研究了合成载体和生物衍生载体，特别关注肺靶向递送策略，包括吸入、静脉靶向和局部肺部给药。我们批判性地分析了从临床试验失败中吸取的教训，包括ALN - RSV01和MRT - 5005，以确定成功转化的关键障碍。此外，我们讨论了这些系统的转化前景，包括制剂稳定性、免疫相容性和可扩展制造方面的考虑。通过将机制理解与临床开发挑战联系起来，本综述为加速用于肺部疾病的RNA疗法的临床转化提供了路线图。
背景：三唑类药物广泛用于侵袭性曲霉病（IA）的治疗和预防，但通过抑制CYP3A4可与化疗（CT）和免疫抑制剂（IS）发生严重的药物相互作用（DDIs）。新入院的IA血液系统恶性肿瘤（HM）患者中三唑类与CT或IS联合使用的频率很大程度上未知。 方法：我们研究了美国IQVIA的索赔数据，包括2015年10月1日至2022年11月30日期间有≥1次住院诊断代码为IA且住院期间有≥3天全身抗真菌治疗证据的成年人。该队列仅限于IA入院前6个月内有≥1个HM诊断代码的患者。描述了与已知具有中度至重度药代动力学（PK）相互作用的CT和/或IS联合使用三唑类药物的情况。 结果：317例IA患者中有97.2%使用了三唑类药物，主要是艾沙康唑（61.0%）和伏立康唑（53.6%）。其中，241例（78.2%）接受了有相互作用的CT和/或IS。与三唑类药物联合使用的潜在相互作用药物包括皮质类固醇（占70.8%）、钙调神经磷酸酶或雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（占25.0%）（他克莫司占84.4%）、烷化剂（占14.0%）（环磷酰胺占76.7%）、维奈克拉（占9.7%）、蒽环类药物（占6.2%）和长春新碱（占5.8%）。 结论：大多数因IA入院的HM患者同时使用了与CT或IS药物存在潜在PK相互作用的三唑类药物。选择替代抗真菌药物、对三唑类或选择性IS进行治疗药物监测以及调整CT/IS药物剂量可能会降低不良DDIs的风险。治疗IA需要使用与CT和/或IS药物无严重DDIs的新型抗真菌药物，以降低严重不良事件的风险。
背景：精神疾病的诊断具有挑战性，通常依赖主观临床判断，尤其是在资源有限的环境中。大语言模型（LLMs）已显示出在支持精神疾病诊断方面的潜力；然而，来自大规模真实世界临床数据的有力证据仍然有限。 目的：本研究旨在使用多中心真实世界电子健康记录（EHRs）评估和比较多种大语言模型对精神疾病的诊断性能。 方法：我们回顾性分析了从中国6个精神科中心收集的9923份住院电子健康记录，涵盖所有国际疾病分类第十版（ICD - 10）精神科类别。总共评估了3种大语言模型——GPT - 4.0（OpenAI）、GPT - 3.5（OpenAI）和GLM - 4 - Plus（智谱AI）——与医生确认的出院诊断进行对比。使用严格的准确性标准和宽松的分类指标评估诊断性能，并对诊断类别和年龄组进行亚组分析。 结果：GPT - 4.0在总体严格诊断准确性方面最高（71.7%），在宽松评估下加权F1分数最高（0.881），特别是对于高发性疾病，如情绪障碍和精神分裂症谱系障碍。诊断性能在不同年龄组中有所差异，老年患者的准确性最高（高达79.5%），青少年的准确性较低。在各个中心，模型性能保持稳定，中心间无显著差异。 结论：大语言模型——尤其是GPT - 4.0——在使用真实世界电子健康记录支持精神疾病诊断方面显示出有前景的能力。然而，诊断性能因年龄组和疾病类别而异。大语言模型应被视为辅助工具而非临床判断的替代品，在常规临床应用前还需要进一步验证。
智能轮椅有潜力显著提高严重运动障碍患者的自主性，但现有系统往往语音鲁棒性有限、对动态环境处理不足且缺乏经过严格验证的安全机制。这项工作提出了一种完全集成的语音控制智能轮椅，通过三个主要贡献推动了辅助移动性的发展。首先，我们引入了一个包容性语音识别模块，该模块基于在自定义数据集上训练的微调深度学习模型构建，该数据集包含轻度语音障碍用户的录音。这种调整提高了对非标准发音的鲁棒性，并在现实噪声条件（70 - 75分贝）下保持可靠的命令执行，在安静环境中的单词错误率达到6.7%。其次，我们不是提出一种新的同步定位与地图构建（SLAM）方法，而是开发了一个系统级导航框架，该框架在实时协调层内将基于二维激光雷达的SLAM（GMapping）、自适应蒙特卡洛定位（AMCL）和双级语音命令接口进行了最佳集成。这包括一个具有自适应速度调制和实验校准的紧急停止阈值的定量参数化安全模块，确保在动态室内环境中可靠运行。第三，我们在模拟和现实世界条件下进行了广泛的实验，以对系统性能进行可重复和定量的评估。涉及动态障碍物（行人、轮式推车、小动物）、受限通道和各种声学设置的测试表明，平均定位误差低于10厘米，目标完成率为94%，端到端语音到运动延迟为0.8秒。这些贡献共同提供了一个低成本、经过实验验证的辅助移动平台，该平台强调包容性语音交互、强大的实时导航和安全感知行为。所提出的框架超越了组件级研究，为日常室内环境提供了一个连贯、可部署和可重复的解决方案。
中药以多成分、多靶点药理作用为特征，拥有数千年的临床应用历史。其药理物质基础的复杂性不仅限于单个化学成分，还包括成分之间形成的物理结构。超分子化学为阐明这一基础提供了新的视角。本文系统总结了中药中超分子自组装的最新研究进展，重点关注分子形成机制、驱动组装的关键化学成分特征、它们在汤剂中的作用以及配伍理论中“增效减毒”的超分子基础。还综述了超分子自组装在中药中的生物医学应用。最终，这项工作旨在为中药的物质基础提供新的见解，阐明配伍机制，推进中药理论的超分子解释，并为中药现代化和药物开发提供思路。
Three-dimensional, self-organizing structures derived from stem cells, known as organoids, represent a groundbreaking advancement in preclinical drug development. Organoid-based platforms advance preclinical testing by providing an accurate representation of human tissue architecture and genetics, surpassing traditional two-dimensional cultures and animal models in testing both drug safety and efficacy. Researchers are shifting toward organoid-based systems as primary components of new approach methodologies, as global regulatory bodies increasingly acknowledge animal testing limitations. This review delivers an exhaustive examination of organoid technologies and their applications in drug testing. Our study explores current methods used to model toxic responses in different organs-such as the liver, kidney, and heart-while highlighting how personalized and disease-specific organoids can enhance the accuracy of efficacy testing. Our investigation also examines regulatory frameworks and outlines the path toward organoid platform standardization and validation before their integration into drug development processes. Complex neural organoids show great promise but continue to face significant challenges, including biological variability, a lack of universal standards, and ethical concerns. The combination of organoid technology with microengineering techniques, artificial intelligence-based analysis, and high-throughput screening methods represents a transformative change in translational medicine. Organoid-based systems represent both scientific breakthroughs and ethical necessities, as they provide human-specific data while reducing dependence on animal testing. If organoid development progresses with regulatory approval, it could fundamentally transform drug discovery and safety evaluation methods.
Platelet-type von Willebrand disease (PT-VWD) refers to a rare bleeding disorder caused by gain-of-function mutations in platelet glycoprotein Ibα (GPIbα). These mutations lead to a hyperactive protein-protein interaction (PPI) with von Willebrand factor (VWF) and pathological platelet aggregation. Counterintuitively, patients with PT-VWD present with a bleeding diathesis as opposed to thrombosis. Despite well-defined genetic etiology, no targeted therapy exists for PT-VWD. Here, we sought to develop a peptide inhibitor that selectively targets the aberrant interaction in PT-VWD. Using the In Silico Protein Synthesizer, we designed and screened 10 000 peptides for predicted affinity and specificity toward GPIbαMet239Val. Functional validation of top-ranked peptides included a combination of in vitro functional assays using GPIbαGly233Val, Met239Val and ex vivo platelet assays from patients with PT-VWD. One peptide, G14, emerged as a potent and selective inhibitor of the GPIbαGly233Val, Met239Val-VWF PPI. Functional assays demonstrated that G14 disrupts this interaction without binding GPIbαWT or VWF alone. The peptide also displays picomolar affinity (6.6 pM) for GPIbαGly233Val, Met239Val. Structural modeling predicted G14 binds the β-switch region of GPIbαGly233Val, Met239Val involving the disease-associated Val239 residue. In platelet-rich plasma from a patient with PT-VWD, G14 selectively inhibited platelet-VWF binding and ristocetin-induced agglutination, with no measurable effect on healthy samples. The G14 peptide appears to be a highly specific inhibitor of the GPIbαGly233Val, Met239Val-VWF interaction, providing proof-of-concept data for therapeutic development in PT-VWD. Furthermore, the protein and platelet specificity of these data suggest that G14 may be a potential diagnostic tool for PT-VWD. The approach highlights the utility of artificial intelligence in targeting disease-specific PPIs with high precision.
肿瘤微环境的免疫组成对结直肠癌患者的治疗反应有重大影响。在此，我们构建了一个包含来自1670例患者样本的427万个单细胞的图谱，并补充了来自266例患者的单细胞图谱，包括低mRNA含量的细胞、来自370万个细胞的空间转录组学数据以及来自70万个细胞的蛋白质图谱。对该图谱的分析可将肿瘤分为免疫荒漠型、B细胞富集型、T细胞富集型和髓系细胞富集型免疫表型。在髓系细胞区室中，我们鉴定出具有四种免疫调节程序的一致性髓系基因表达程序，并发现了具有抗原呈递特性的中性粒细胞亚群。此外，使用患者来源类器官的功能实验表明，中性粒细胞的促肿瘤极化依赖于KRAS。进一步地，空间多模态单细胞分析揭示了基于IL-1信号的中性粒细胞与成纤维细胞相互作用的微环境。最后，使用原位小鼠模型，我们表明癌症衍生信号会改变骨髓中中性粒细胞的生成。
背景：近年来，生成式人工智能和大语言模型（LLMs）迅速发展，为变革医学教育提供了巨大潜力。多项研究评估了聊天机器人在多项选择题医学考试中的表现。 目的：本研究旨在评估两种大语言模型——GPT-4o和OpenAI o1——在2024年内科住院医师考试（MIR）中的表现。MIR是西班牙国家医学考试，用于确定竞争医学专科培训职位的资格。 方法：分析了2024年MIR考试中的176道题目。每个问题单独呈现给聊天机器人，以确保独立性并防止记忆保留偏差。未引入额外提示以尽量减少潜在偏差。对于每个大语言模型，通过在每次回答后系统地询问“你确定吗？”来评估验证提示下的回答一致性。准确性定义为正确回答与西班牙卫生部提供的官方答案相比的百分比。对GPT-4o、OpenAI o1进行了评估，并以医学专家的共识以及MIR考生的平均水平作为基准进行了评估。子分析包括不同医学学科的表现、问题难度（根据考生正确回答每个问题的百分比分为五等分）以及问题类型（临床病例与理论问题；肯定与否定问题）。 结果：GPT-4o的总体准确率为89.8%（158/176），验证提示后为90%（160/176）；OpenAI o1的总体准确率为92.6%（163/176），验证提示后为93.2%（164/176）；医学专家的共识准确率为94.3%（166/176）；MIR考生的平均准确率为56.6%（100/176）。在分析的所有20个医学学科中，两种大语言模型和医学专家的共识均优于MIR考生的平均水平，在大多数领域大语言模型的准确率≥80%。观察到一个表现梯度：随着问题难度增加，大语言模型的准确率逐渐下降。与理论问题相比，临床病例的准确率略高，与否定问题相比，肯定问题的准确率略高。两种模型都表现出很高的回答一致性，初始回答与验证提示后的回答几乎完全一致。 结论：这些发现突出了GPT-4o和OpenAI o1在2024年MIR考试中的出色表现，表明在医学学科和问题类型方面具有一致的准确性。将大语言模型整合到医学教育中带来了有前景的机会，可能会重塑学生备考执照考试的方式，并改变我们对医学教育的理解。进一步的研究应探索措辞、语言、提示技术和基于图像的问题如何影响大语言模型的准确性，以及评估新兴人工智能模型在类似评估中的表现。
在结核病高发的农村地区，结核病主动病例发现（ACF）策略需要具有成本效益的解决方案。我们评估了一种基于社区的新型ACF策略，该策略整合了通过Xpert® MTB/RIF Ultra进行的痰液混合分子检测。2024年在中国浙江省的三个结核病高发病农村乡镇进行了一项前瞻性研究。年龄≥65岁的居民接受了集中健康检查，包括胸部X光（CXR）检查。连续8名CXR检查结果异常的个体的痰液样本被混合用于Xpert® MTB/RIF Ultra检测。混合样本检测呈阳性则促使进行个体重新检测。个体检测结果呈阳性的参与者被转诊至指定医院进行标准化治疗。在16,558名符合条件的居民中，6,960人（42.0%）参与了研究。1,912名参与者（27.5%）检测出CXR异常，其中1,883人提供了痰液样本。混合检测在1,883名CXR异常的参与者中发现了32例经细菌学确诊的结核病病例，检出率为1.7%。发现一例病例所需的筛查人数（NNS）为218人，比仅基于胸部X光的主动病例发现策略所需的人数少177人。通过ACF新发现的结核病筛查率为0.460%。该创新策略将每例筛查成本降至4.37美元（个体检测为54.78美元），每例确诊病例成本降至949.49美元。将Xpert® MTB/RIF Ultra混合检测与常规健康检查相结合，为在农村高危老年人群中检测活动性结核病提供了一种高产、具有成本效益的ACF策略。这种方法解决了基于社区的可扩展筛查的关键障碍。
背景：转移是乳腺浸润性癌患者死亡的主要原因。我们试图寻找能够（i）区分转移潜能、（ii）分层预后以及（iii）转化为临床上有用的无进展生存期（PFI）预测指标的miRNA生物标志物。 方法：我们分析了858例TCGA - BRCA原发性肿瘤（20例M1期，838例M0期）。在筛选低表达miRNA后，DESeq2鉴定出10种在M1期下调的miRNA。使用ADASYN解决类别不平衡问题；随机森林和XGBoost在50次迭代中的特征重要性分析汇聚于4个候选miRNA（hsa - miR - 150、- 5694、- 6510、- 7156）。使用嵌套调优训练了10个机器学习模型（单学习器和集成学习器），并在平衡测试集和原始队列上进行评估。通过Kaplan - Meier法和Cox回归分析在总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、无病生存期（DFI）和PFI方面的预后价值。特定终点的Coxβ系数得出miRNA风险评分；一个PFI列线图将PFI评分与N和M分期相结合。我们在细胞系（MCF - 7、MDA - MB - 231）以及具有肺转移组织学确认的4T1小鼠模型中分析了miR - 150、其异构体（3p/5p）以及另外三个候选miRNA。检测血清中循环/转移相关生物标志物（乳酸脱氢酶/丙酮酸脱氢酶比值、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素 - 2、基质金属蛋白酶 - 2（MMP - 2））。 结果：集成学习器在平衡数据上显示出近乎完美的区分能力，并且对原始队列具有很强的迁移能力（测试AUC：Bagging≥0.979，随机森林0.981；原始队列XGBoost 0.973±0.008）。miR - 150和miR - 6510的高表达与较长的OS和DSS相关；对于PFI，miR - 150、miR - 6510和miR - 5694是有利因素。三miRNA的PFI评分独立预测疾病进展（多变量风险比（HR）= 1.85；95%置信区间：1.14 - 3.01），并且与N和M分期相结合，在3年和5年PFI区分能力上有所提高（AUC分别为0.68和0.70），且具有稳健的校准。实验方面，miR - 150（3p/5p）在转移组织和血液中水平下降，而发生转移的小鼠显示乳酸脱氢酶/丙酮酸脱氢酶比值、VEGF、血管生成素 - 2和MMP - 2升高，支持了一个将miRNA抑制、代谢重编程、血管生成和基质重塑联系起来的机制轴。 结论：一个综合流程鉴定出了一个与肺转移相关的四miRNA特征，并生成了一个可转化的PFI列线图。一致的实验数据和血清生物标志物增强了生物学合理性和临床潜力，包括液体活检应用。
民族药理学相关性：西帕依固龈液（XPY）是一种源自五倍子的传统维吾尔药制剂，长期以来一直用于治疗“口腔热毒证”，该病症与现代放疗诱导口腔黏膜炎（RIOM）的临床表现极为相似。尽管临床观察结果令人鼓舞，但其药理机制仍不清楚。 研究目的：评估XPY对RIOM的抗炎和镇痛作用，并采用综合药理学方法阐明其化学成分及潜在机制。 材料与方法：通过对头颈部进行靶向照射在Sprague-Dawley大鼠中诱导出RIOM。将XPY作为预防性或治疗性干预措施给药。评估黏膜损伤、组织学变化、疼痛行为和细胞因子水平。通过酶联免疫吸附测定法对神经递质进行定量。使用超高效液相色谱-四极杆-轨道阱-高分辨质谱（UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS）对XPY的成分进行表征。采用网络药理学和分子验证来探索作用机制，特别是Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/核因子κB（NF-κB）信号通路。 结果：XPY显著减轻黏膜溃疡和炎性浸润，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6的表达，并上调IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）。XPY还调节5-羟色胺、β-内啡肽和多巴胺水平，提高行为测试中的痛阈。分子检测显示XPY下调TLR4、MyD88、受体相关因子6（TRAF6）和NF-κB p65的表达。生物信息学和化学分析确定没食子酸和鞣花酸为关键的多靶点成分。 结论：XPY通过调节TLR4/MyD88/NF-κB轴和伤害感受途径在RIOM中发挥多靶点抗炎和镇痛作用。这些发现支持XPY作为预防和治疗RIOM的有前景的候选药物，并证明了将传统民族医学与现代药理学相结合的价值。
民族药理学相关性：改良宣白承气汤（XBCQ）源自经典方剂“宣白承气汤”，是一种传统中药制剂。中医对于流感的治疗至关重要。我们之前的研究已经证明了XBCQ对甲型流感病毒（IAV）/肺炎链球菌（SPN）共感染所致肺和肠道损伤具有治疗作用，尽管潜在的肠-肺轴机制仍有待进一步阐明。 研究目的：我们假设XBCQ通过微生物群-代谢物-免疫相互作用调节肠-肺轴来改善继发性SPN感染，并且我们将通过综合多组学分析（肠道微生物群和代谢组学）评估其对IAV诱导的继发性SPN感染的保护作用及其作用机制。 材料与方法：采用超高效液相色谱联用四极杆-轨道阱高分辨率质谱（UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS）对XBCQ进行化学表征。通过鼻内接种IAV后再接种SPN建立序贯感染模型，以模拟流感后继发性细菌感染。通过定量病毒/细菌载量、组织病理学分析、炎性细胞因子和肠道紧密连接（TJ）蛋白来验证治疗效果，证明XBCQ对肺和结肠组织均有保护作用。采用16s RNA测序和代谢组学来评估XBCQ干预流感后继发性细菌感染的机制。 结果：UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS分析鉴定出XBCQ中的60种生物活性成分，包括蔗糖、腺苷、鸟苷和桑色素A。XBCQ使SPN负荷降低了81.9%，恢复了肠道微生物群平衡，并调节了宿主代谢谱。相关性分析表明，XBCQ改变的微生物群与药效学指标和代谢物显著相关，进一步证实了这些发现的可靠性。 结论：XBCQ通过调节微生物群-肠-肺轴预防IAV感染后的SPN重叠感染。这些发现为XBCQ的临床应用提供了潜在的科学依据，为流感季节预防细菌性肺炎提供了前瞻性指导。
民族药理学相关性：黄连是一种以抗炎作用而闻名的传统中草药。其主要活性成分黄连碱（COP）具有多种药理特性，但其对急性肺损伤（ALI）的治疗作用仍有待进一步研究。 研究目的：本研究旨在阐明COP对ALI的保护作用及其潜在的分子机制。 材料与方法：通过网络药理学和RNA测序分析确定与COP相关的靶点和通路。建立脂多糖（LPS）诱导的ALI小鼠模型，通过组织病理学、免疫荧光和蛋白质印迹法评估治疗效果。使用叔丁基过氧化氢（TBHP）刺激的MLE-12细胞和分子对接进行机制验证。 结果：转录组分析确定PI3K/AKT通路是COP抗ALI作用的核心介质，抑制铁死亡是关键机制。给予COP可显著减轻LPS诱导的肺水肿、炎症浸润以及支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子水平。机制上，COP通过提高谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）水平，同时减少铁积累和脂质过氧化，恢复氧化还原稳态。此外，COP逆转了铁死亡相关蛋白的下调，包括核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11/xCT）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。选择性Nrf2抑制剂ML385消除了COP的治疗效果，证实了其依赖Nrf2的活性。 结论：本研究表明，COP通过激活PI3K/AKT/Nrf2通路改善ALI，从而减轻炎症级联反应和铁死亡。这些发现确立了COP作为ALI治疗有前景的临床前候选药物，并强调了在炎症性肺病中靶向铁死亡的治疗意义。
民族药理学相关性：新疆阿魏，俗称“中国阿魏”或“中国阿魏草”，因其多样的民族植物学用途和植物化学复杂性而备受关注。然而，目前缺乏对这种中国新疆极度濒危药用植物的民族植物学、植物化学、药理学及面临威胁的最新综合综述。 目的：本综合综述旨在对新疆阿魏进行最新、细致的研究，涵盖其传统应用、植物成分、药理特性，并深入探讨其社会生态意义及保护策略。 材料与方法：利用在线搜索引擎，包括PubMed、谷歌学术、Springer Link、ScienceDirect、Wiley Online Library和Web of Science，进行广泛的文献综述，以收集相关信息。 结果：新疆阿魏有着悠久的传统药用历史，尤其在治疗类风湿性关节炎、胃肠道疾病、驱虫、腹泻、疟疾、呼吸道感染和伤口愈合方面。目前，已从新疆阿魏中鉴定出约264种天然化合物，包括倍半萜香豆素、木脂素、硫烷、甾醇、酚酸和多糖。新疆阿魏具有多种药理活性，包括抗癌、抗溃疡、抗镇静、抗炎和抗缺血作用。其中，凯林和伞形前胡素等关键化合物因其强大的药理活性而受到关注。凯林具有显著的抗炎和神经保护作用，其作用机制强调了其在治疗神经退行性疾病方面的潜力。 结论：本综述全面考察了新疆阿魏，突出了其传统应用、丰富的植物化学成分和可观的药理潜力。此外，强调了迫切需要采取保护措施，以保护这种濒危药用资源免受过度采集和栖息地破坏的威胁。
民族药理学相关性：川芎是一种具有多种功效的传统中药，如抗炎、抗氧化、神经保护、抗伤害感受和抗癌特性。它已被用于临床应用并具有令人满意的治疗效果。然而，其抗瘙痒作用的潜在机制仍有待全面研究。 研究目的：本研究旨在阐明川芎对缓解急性瘙痒的作用及其潜在分子机制。 材料与方法：采用网络药理学方法识别川芎治疗瘙痒的蛋白质-蛋白质相互作用、关键治疗靶点和途径。通过分子对接和动物实验验证预测结果，通过皮内注射组胺模拟急性瘙痒小鼠模型。随后通过行为测试和化学遗传学方法评估和分析搔抓行为、c-Fos表达以及脊髓中GPER神经元的激活情况。 结果：川芎共有7种生物活性成分可作用于72个瘙痒潜在靶点，收集了包括激素、膜筏、跨膜受体和雌激素信号通路在内的GO分析和KEGG通路。如分子对接结构所示，川芎的7种活性单体对三种雌激素受体表现出显著的结合亲和力。动物实验表明，腹腔注射川芎以剂量依赖的方式减轻组胺诱导的急性瘙痒，并同时提高脊髓c-Fos表达。川芎可显著减轻急性化学性瘙痒小鼠的急性瘙痒，表明川芎抑制瘙痒信息的产生和进展。GPER神经元更有可能在化学性瘙痒的传递中发挥作用。GPER神经元可能选择性地促成急性瘙痒，而川芎抑制位于脊髓背角的GPER神经元的激活。 结论：本研究通过结合网络药理学和体内实验，揭示了川芎与瘙痒之间潜在的正相关关系及其机制。提示川芎可能为瘙痒患者，尤其是严重瘙痒患者提供一种有前景的治疗应用。
民族药理学相关性：补肾中药配方在中国及其他亚洲国家用于提高精子活力已有悠久历史。然而，涉及精浆外泌体（sEVs）的治疗机制仍未得到探索。 研究目的：本研究以补肾中药苓桂方（LG）为代表，探讨其通过调节sEVs治疗弱精子症（AS）的机制。 材料与方法：在体外，从AS患者、LG治疗后的AS患者及健康受试者中分离sEVs，随后分析Wnt蛋白的差异表达。将AS患者的精子与这些sEVs共培养以评估活力和摄取情况，并评估sEVs处理后精子p-LRP6、p-GSK3和Septin4的表达。在体内，比较来自不同大鼠附睾段、睾丸和前列腺的sEVs的Wnt信号传导效应，以确定LG治疗AS的靶点。 结果：成功分离并鉴定了sEVs，表明精子在体外具有接收信号的能力，使sEVs能够介导对其活性的影响。LG上调了sEVs介导的Wnt信号传导，激活了精子LRP6的磷酸化，降低了GSK3活性，并促进了Septin4聚合，从而增强了精子活力。体内研究表明，在生殖系统的不同部位存在多种具有不同表达模式的Wnt配体。 结论：LG可能通过调节附睾、睾丸和前列腺中的Wnt蛋白来增强精子活力，从而通过LRP6/GSK3/Septin4途径上调sEVs介导的Wnt信号传导。
民族药理学相关性：定心方Ⅲ（DXRIII）是一种已在临床上应用二十多年的传统中药制剂。它通过清热解毒、活血化瘀等机制用于治疗与动脉粥样硬化（AS）相关的心血管疾病。尽管其应用广泛且有报道称具有治疗益处，但其确切机制仍未完全阐明。 本研究目的：本研究旨在证实DXRIII的抗AS疗效并阐明其潜在机制，特别关注其对内皮细胞衰老的改善作用。 方法：通过网络药理学分析阐明DXRIII抗AS作用的机制。分别使用高脂饮食（HFD）诱导的ApoE小鼠和过氧化氢（HO）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）建立体内和体外模型。通过组织学染色、透射电子显微镜、荧光探针染色、RT-qPCR和蛋白质印迹法评估主动脉组织的组织病理学变化、炎症反应、氧化应激、线粒体损伤、线粒体自噬、衰老以及FOXO3a/PINK1/Parkin信号通路。通过液相色谱-质谱法鉴定DXRIII的成分，并使用分子对接和细胞热位移分析研究其活性化合物与靶蛋白的结合亲和力和稳定性。通过慢病毒转染在体外沉默Foxo3a，以确定其在DXRIII诱导的线粒体自噬中的作用。 结果：DXRIII有效改善了AS小鼠的斑块病理并减轻了内皮细胞衰老。同时，DXRIII抑制促炎因子和黏附分子，减轻氧化应激和线粒体损伤，同时激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬并上调FOXO3a表达。值得注意的是，体外抑制线粒体自噬的Mdivi-1和沉默FOXO3a均阻断了DXRIII的抗衰老作用。此外，DXRIII的活性成分，包括小檗碱、山柰酚、槲皮素和木犀草素，与FOXO3a表现出很强的结合亲和力并增强了其蛋白质稳定性。 结论：我们的研究结果首次表明，DXRIII可能通过激活FOXO3a并随后增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，有效减轻内皮细胞衰老和HFD诱导的AS。
Nucleolar stress has emerged as a critical regulatory mechanism linking ribosome biogenesis defects to apoptotic cell death in various pathological conditions. Fibrillarin (FBL), the catalytic component of box C/D small nucleolar ribonucleoproteins, participates in multiple forms of programmed cell death through both p53-dependent and p53-independent pathways across diverse disease contexts including cancer and neurodegeneration. In malignancies including breast cancer, colorectal cancer, and hepatocellular carcinoma, FBL overexpression promotes apoptosis resistance, whereas in Alzheimer's disease and ALS/FTD, FBL dysfunction contributes to pathological neuronal death. Dysregulation of FBL can lead to excessive apoptosis or apoptosis resistance depending on cellular context and disease state. Various cellular stressors trigger aberrant FBL function, disrupting rRNA processing and ribosome assembly, which then activates nucleolar stress responses that culminate in cell death through ribosomal protein-MDM2-p53 axis activation or selective translational control of survival factors in a context-dependent manner. Therefore, targeting FBL-mediated apoptotic pathways is considered an important avenue for the treatment of various cancers and neurodegenerative diseases. In this review, we summarize the major and recent findings focusing on the mechanisms of FBL-regulated apoptosis in disease pathogenesis and provide a systematic overview of current therapeutic strategies targeting nucleolar stress pathways, including RNA polymerase I inhibitors and precision medicine approaches based on p53 status, which may provide important therapeutic targets that merit further investigation.
曲妥珠单抗（TRZ）是一种靶向表皮生长因子受体2（ErbB2）蛋白的单克隆抗体，可显著改善ErbB2阳性乳腺癌或胃癌患者的预后；然而，其心脏毒性在很大程度上限制了其在某些患者群体中的临床应用。TRZ诱导的心脏毒性（TIC）主要源于ErbB2信号通路的阻断，损害心肌细胞修复机制和功能完整性。这种抑制作用进一步损害细胞抗氧化能力，导致活性氧（ROS）积累，并引发一系列下游事件，包括细胞凋亡、炎症反应、铁死亡、自噬功能障碍和细胞焦亡。基于上述机制，研究人员对TIC涉及的分子途径进行了深入研究。迄今为止，数十年的研究已经确定了几个与TIC相关的关键信号通路，包括PI3K/Akt、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、信号转导和转录激活因子（STATs）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、小鼠双微体2/抑癌基因p53（MDM2/p53）、NLRP3炎性小体和核因子κB（NF-κB）。此外，还探索了一些针对TIC关键分子的潜在治疗药物。然而，这些发现尚未得到总结。因此，本综述旨在全面整合关于TIC的现有知识，阐明其调控机制，并为开发新的心脏保护策略提供见解。
尽管有有效的抗逆转录病毒疗法（ART），许多艾滋病毒感染者（PWH）仍表现出持续的免疫激活（IA）并患有代谢合并症。我们研究了淋巴组织中残留的艾滋病毒产生是否驱动IA。在20名接受ART抑制的PWH中，在淋巴结中检测到艾滋病毒RNA细胞，并且与通过裂解的gasdermin D阳性评估的细胞焦亡标志物直接相关，但与大多数血浆细胞因子或IA标志物无关。值得注意的是，胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种具有抗炎作用的肠内分泌激素，在PWH的回肠中上调，与全身细胞因子直接相关，但与淋巴结细胞焦亡呈负相关。这些发现表明，成功抑制艾滋病毒感染的患者中的慢性隐匿性炎症是由淋巴结中持续的病毒产生导致细胞焦亡介导的，这可能触发代偿性抗炎肠内分泌激活，从而可能抑制细胞焦亡。靶向细胞焦亡或增强GLP-1信号传导代表了调节IA和管理PWH代谢合并症的潜在治疗策略。
目的：本研究评估风险管理策略在提高手术室护理管理质量及提升患者满意度方面的有效性。 方法：采用准实验设计比较手术室两组患者的结局。观察组（n = 49）接受基于结构化风险管理方案指导的护理，而常规组（n = 42）接受传统护理管理。结局指标包括护理相关风险事件的发生率、综合护理质量评分（涵盖基础护理、无菌操作、文件质量、物品管理和安全规程）、护理人员的风险管理认知（意识、态度和行为）以及患者满意度水平。 结果：与常规组相比，观察组护理风险事件的发生率显著更低（P < 0.05）。在包括无菌操作和安全管理在内的所有领域，风险管理组的护理质量评分均显著更高（P < 0.05）。观察组的护理人员也表现出更高的风险认知、更积极的态度和更强的风险管理行为（P < 0.05）。此外，风险管理组的患者满意度评分显著提高。 结论：在手术室实施结构化风险管理策略可显著提高护理质量，增强工作人员的风险意识和实践能力，并显著提升患者满意度。这些发现支持将基于风险的护理方案更广泛地整合到围手术期护理系统中，以确保患者获得更安全、更高质量的结局。
大多数外伤性听骨链损伤是由与颞骨骨折相关的钝性头部外伤引起的，不过也会遇到穿透性、气压性和医源性病因。砧镫关节脱位是最常见的损伤，其次是砧镫关节分离和镫骨上结构骨折。治疗方法取决于损伤机制和严重程度。高分辨率颞骨计算机断层扫描有助于定位中断部位并识别延迟性听骨固定。使用自体或人工材料进行手术重建通常可使术后气骨导差达到10至20分贝。长期听力稳定性取决于假体位置、咽鼓管功能以及镫骨上结构的完整性。
入侵害虫日益威胁着温室种植系统中害虫综合治理计划的稳定性，在这些系统中，生物防治策略通常是针对已有的害虫群落量身定制的。绿盲蝽（半翅目：蝽科）已成为欧洲温室中的主要害虫，而目前的生物防治计划在抑制它方面能力不足。评估了欧洲温室茄科作物中常用的八种市售多食性节肢动物捕食者抑制绿盲蝽的能力。通过标准化实验室测定以及使用结果甜椒植株的温室网笼试验，评估了它们对绿盲蝽卵和早期若虫龄期的影响。捕食现象主要在草蛉属幼虫（脉翅目：草蛉科）中观察到，卢氏草蛉始终比普通草蛉表现更优。值得注意的是，卢氏草蛉是唯一攻击绿盲蝽卵的捕食者，尽管攻击水平较低。对于若虫龄期，三龄卢氏草蛉幼虫表现出最高的捕食率，而二龄卢氏草蛉通常比二龄普通草蛉表现更优，有时甚至与三龄普通草蛉的捕食效果相当。所有其他捕食者的捕食行为很少或没有。在温室网笼试验中，三龄卢氏草蛉在结构复杂的植株条件下显著降低了一龄和二龄绿盲蝽若虫的存活率。在所有测定中，一龄绿盲蝽若虫通常比二龄若虫更容易受到捕食。这些结果表明卢氏草蛉是绿盲蝽增殖性生物防治的有希望的候选者，值得在更长暴露期、混合猎物环境以及与其他生物防治剂（如卵寄生蜂）联合使用的情况下进行进一步评估。重要的是，这项研究突出了商业使用的捕食者中的隐性物种在功效上可能存在显著差异，这是生物防治中功能多样性一个未得到充分认识的方面。
目的：心力衰竭（HF）很常见，其发病率和死亡率都很高。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南建议根据利钠肽（NP）水平优先进行评估，NP水平高的患者应在2周内接受评估。我们评估了新冠疫情后时代对NICE指南的遵循情况。 方法：我们对苏格兰西部七家医院连续转诊至HF诊断路径的患者进行了回顾性审计（2022年1月5日至6月2日）。根据NICE指南，患者按NP水平分类：NT-proBNP 400 - 2000 ng/L（6周内进行超声心动图检查）或>2000 ng/L（2周内进行超声心动图检查）。记录超声心动图检查时间，并从电子记录中获取1年的结局（HF住院、死亡）。 结果：在HF诊断路径上转诊进行超声心动图检查的899例患者中（中位年龄79岁，56%为女性），264例（29%）和635例（71%）的NT-proBNP分别>2000 ng/L和400 - 2000 ng/L。NT-proBNP>2000 ng/L的患者中只有20例（8%），NT-proBNP 400 - 2000 ng/L的患者中只有51例（8%）在推荐时间内接受了超声心动图检查。252例（28%）患者被诊断为HF，NT-proBNP>2000 ng/L组和400 - 2000 ng/L组分别为110例（42%）和142例（22%），p<0.001。1年死亡率为12%，NT-proBNP>2000 ng/L组更高，为21%，而400 - 2000 ng/L组为9%。 结论：NP水平高可识别出一个高危组，该组更易患HF且死亡风险更高。很少有患者在NICE指南推荐的时间内接受超声心动图检查。NP水平高的患者应像疑似癌症患者一样紧急进行检查。
背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种亚型，预后较差且治疗选择有限。目前，非转移性TNBC大多采用新辅助化疗，但这些新辅助治疗方案之间的比较尚少。 方法：系统检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov网站以及主要国际会议数据库，查找自创建至2025年1月期间关于TNBC患者各种新辅助化疗疗效的随机对照试验（RCT）。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）率。次要终点为无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）在不同时间点的优势比（OR）。三级终点为通过贝叶斯网络荟萃分析比较的EFS和OS的风险比（HR），以及以中位随访时间为协变量的相应贝叶斯网络荟萃回归分析。上述过程通过RStudio 4.2.2与STATA 17.0 MP协同完成。 结果：对于主要终点，与含蒽环类和紫杉烷类（AT）的方案相比，含蒽环类、紫杉烷类、铂类和程序性细胞死亡蛋白1（ATPtPD1）的方案显示出显著更高的pCR率（OR = 5.68）。对于次要终点，与AT相比，ATPtPD1显示出显著更长的EFS/OS。对于EFS：第18个月时OR = 2.28；第24个月时OR = 2.43；第30个月时OR = 3.21；第36个月时OR = 4.23；第42个月时OR = 4.62；第48个月时OR = 4.04。对于OS：第18个月时OR = 3.56；第24个月时OR = 2.23；第30个月时OR = 2.49；第36个月时OR = 2.49；第42个月时OR = 3.17；第48个月时OR = 2.97。对于三级终点，对于EFS的HR，与AT相比，ATPtPD1显示出显著优势（HR = 2.24，95%置信区间[CI]：1.42 - 3.59），荟萃回归分析后也显示出优势（HR = 2.29，95% CI：1.39 - 3.89）。对于OS的HR，与AT相比，ATPtPD1显示出显著优势（HR = 2.67，95% CI：1.03 - 7.35），荟萃回归分析后也显示出优势（HR = 2.70，95% CI：1.18 - 6.33）。 结论：综合考虑对pCR以及OS/EFS的疗效，ATPtPD1应被视为TNBC新辅助治疗的最佳推荐方案。
在10%-16%的胆管癌中可检测到成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合，但在其他实体瘤中很少检测到。在此，我们报告一例59岁IVB期胃癌（国际抗癌联盟第8版）女性病例，其特征为FGFR2-TRIM44融合和FGFR2扩增。尽管接受了多线标准化疗，她的肿瘤仍进展。血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）分析揭示了这些改变，一个专家小组推荐使用培米替尼。治疗带来了显著的临床和影像学反应，她继续使用培米替尼，症状稳定达5个月。根据C-CAT数据库，在3116例食管胃腺癌中，4.9%检测到FGFR2扩增，而FGFR2融合仅在0.26%中检测到，其中FGFR2-TRIM44融合仅在0.064%中检测到，包括我们报道的该病例。基于基因组信息的靶向治疗在晚期胃癌治疗中有限。因此，该病例提示培米替尼可能是携带FGFR2改变的晚期胃癌患者一种有前景的靶向治疗选择。
背景：化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗已被证明是胃或胃食管交界（G/GEJ）癌一线治疗的有效方法。对于晚期/转移性人表皮生长因子受体2阴性G/GEJ癌患者，推荐采用传统治疗策略。然而，缓解率和生存率的提高仍然明显不足。本研究将调查将贝伐珠单抗生物类似药IBI305纳入化疗和免疫治疗作为晚期或转移性G/GEJ癌一线治疗的疗效和安全性。 方法与分析：本单臂、开放标签、前瞻性Ib/II期临床研究将纳入57名参与者。在试验的Ib期，晚期或转移性G/GEJ癌患者将接受卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX）联合信迪利单抗（每3周静脉注射200mg）和IBI305（每3周静脉注射7.5、10或15mg/kg），采用3+3剂量递增设计，在开始治疗的6周内评估剂量限制性毒性（DLTs）。在II期，患者将接受CapeOX联合信迪利单抗和推荐的II期剂量的IBI305。主要目标将是评估DLTs（Ib期）和客观缓解率（II期）。次要目标将包括无进展生存期、总生存期、疾病控制率、缓解持续时间、不良反应、生活质量和安全性。 伦理与传播：试验方案已获得四川大学华西医院伦理委员会和ClinicalTrials批准。研究完成后，最终结果将发表在同行评审期刊上。 试验注册号：NCT05640609。
有氧糖酵解是癌症的一个标志，但关键糖酵解酶二磷酸甘油酸变位酶（BPGM）在肝细胞癌（HCC）进展中的作用仍不清楚。在此，临床样本分析显示，BPGM在HCC组织中的表达上调，且与预后不良相关。肝细胞特异性Bpgm基因敲除显著减弱了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠HCC发展。空间转录组学和单细胞RNA测序显示，肝细胞特异性Bpgm基因敲除减少了单核细胞/巨噬细胞浸润，并降低了肿瘤相关巨噬细胞的M2极化。此外，BPGM过表达促进了HCC细胞的增殖和迁移，并增强了细胞内乳酸积累。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）鉴定出原癌基因RET作为介导BPGM对HCC细胞作用的下游效应分子。BPGM促进P300介导的RET在赖氨酸549（K549）位点的乳酰化，竞争性抑制其泛素化，从而防止RET蛋白降解并增强其稳定性。HCC细胞中的BPGM还通过乳酸分泌诱导组蛋白乳酰化和巨噬细胞的M2极化。本研究表明，肝细胞中的BPGM可通过增加恶性细胞中RET的乳酰化来增强其表达，并促进巨噬细胞的M2极化，这两者均有助于HCC进展。这些发现证实BPGM可作为HCC的潜在治疗靶点。
单细胞分辨率研究改变了我们对微生物系统的理解，揭示了细胞间存在的显著异质性和复杂的动态行为。本综述描述了利用光遗传学（其中光敏感蛋白控制细胞过程）在单个细胞水平上研究微生物行为的最新进展。我们讨论了一些研究，其中光遗传学方法能够对相对细胞定位、亚细胞定位、形态和基因表达动态等特性进行高分辨率分析。此外，我们强调了新兴的反馈和事件驱动控制方法，这些方法利用光信号动态调节细胞状态。通过利用光在空间和时间操纵方面的独特能力，研究人员现在能够以前所未有的精度探测细胞特征。随着研究人员为单细胞微生物研究引入更复杂的动态图案化光信号，我们预计将会取得重大进展。
肥胖诱导的慢性炎症和脂质代谢失衡形成了连接心血管疾病和癌症的关键纽带。功能失调的脂肪组织通过缺氧驱动的巨噬细胞极化、氧化应激、异常脂质信号传导和内分泌串扰建立促炎环境，这些机制共同促进动脉粥样硬化的形成和肿瘤的发展。然而，在分子水平上对代谢和免疫动力学进行全面整合仍然难以实现。在这篇综述中，我们综合了新出现的证据，即代谢应激源，特别是过量摄入氧化脂质和富含ω-6的脂质，会激活巨噬细胞中依赖NF-κB和NLRP3的炎症途径，从而促进促肿瘤和促动脉粥样硬化的微环境。我们强调了微小RNA作为连接动脉粥样硬化和肿瘤组织中脂质代谢、炎症和细胞可塑性的功能介质的新作用。这些非编码RNA调节关键信号通路，包括关键的PI3K/Akt、NFκB和TGFβ轴，从而促进巨噬细胞表型转变、内皮功能障碍、异常增殖和免疫逃逸。重要的是，旨在恢复脂质稳态的干预措施，包括地中海式饮食、热量限制和定期体育活动，是全身和组织特异性炎症的重要调节因子。营养干预增加单不饱和脂肪酸和ω-3脂肪酸含量，并限制氧化脂质暴露。我们建议将代谢调节与基于RNA的疗法相结合，如通过纳米颗粒或pH响应肽系统递送的miRNA模拟物或抑制剂，可能为控制癌症和心血管疾病中的代谢炎症提供协同途径。未来的研究应专注于免疫代谢回路中非编码RNA网络的靶向和上下文依赖性调节，推动心脏肿瘤学中的精准医学发展。
We propose FRAIL (Fragment-based Reinforcement Learning for Inhibitors), a generative AI framework that integrates fragment-based molecular design, multi- objective reinforcement learning, and molecular modeling to accelerate inhibitor discovery. Several deep generative models were fine-tuned on FAAH-1 (Fatty Acid Amide Hydrolase 1)-specific dataset and systematically benchmarked, with the best-performing model incorporated into FRAIL. The framework employs a customized reward function that jointly optimizes physicochemical properties and predicted bioactivity (pIC) to guide molecular generation toward FAAH- favorable chemotypes. FRAIL generated structurally novel, fragment-grown compounds exhibiting high predicted binding affinity, desirable drug-likeness, and synthetic accessibility. These findings demonstrate FRAIL's capability to enhance rational drug design and provide a reproducible pipeline for the discovery of experimentally viable FAAH inhibitors. Our pipeline source code is released in https://github.com/AppliedAI-Lab/FRAIL .
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