目的：本研究旨在开发并评估一种双靶点抗血管内皮生长因子/肿瘤坏死因子-α纳米抗体（V5-3），探索其在治疗视网膜新生血管（RNV）中的双重作用及机制。 方法：首先构建V5-3，并用蛋白质免疫印迹法、EdU检测法、伤口愈合检测法等评估其对缺氧诱导的ARPE-19细胞和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的作用。在一个模拟RNV病理的共培养模型中进一步探究V5-3在抑制血管生成和炎症方面的作用。 结果：研究发现，与模型组相比，V5-3显著抑制肿瘤坏死因子-α诱导的L929细胞凋亡，并抑制人血管内皮生长因子刺激的HUVEC细胞的增殖、迁移和炎性细胞因子表达，高剂量时效果最为显著（所有p<0.01）。具体而言，V5-3通过血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号通路有效减少血管生成，并通过蛋白质免疫印迹法和逆转录-定量聚合酶链反应显著抑制核因子κB/肿瘤坏死因子-α通路中炎性细胞因子的表达（所有p<0.01）。此外，V5-3通过降低VEGFR2磷酸化及相关下游信号分子的激活，抑制缺氧条件下RNV模型中的异常血管生成和炎症（所有p<0.01）。 结论：本研究表明，V5-3通过对血管内皮生长因子和肿瘤坏死因子-α的双靶点抑制，在RNV治疗中比单靶点抗体显示出更显著的治疗效果。
水凝胶增材制造是软组织模型、生物界面和软体机器人技术的基础。配方、流变学和工艺条件的综合选择限制了其发展进程。本文综述了人工智能如何在直接墨水书写、喷墨打印、光固化3D打印和激光诱导正向转移等技术中，将材料成分与可打印性联系起来，以及视觉引导控制如何在打印过程中提高保真度和生物活性。可解释的预测模型将常规流变学与丝稳定性联系起来，数据驱动的分类器描绘液滴状态，基于学习的光学剂量模型提高体素精度。聚合物信息学，包括基于BigSMILES的表示法，支持前体和交联剂的生成筛选。贝叶斯优化和主动学习在遵循生物学限制的同时减轻了实验负担，新兴的自主平台将原位传感与快速迭代相结合。一个战略框架概述了从当前的开环数据收集到实时闭环校正，最终通过数字孪生实现预测性故障预防的技术发展进程。该综述提供了从配方到工艺再到功能的定量途径，为可预测、可重复的水凝胶制造和面向应用的设计奠定了实践基础。
淀粉样纤维在许多疾病中都很常见。在此，我们展示了一种方法，该方法使用α-突触核蛋白纤维（帕金森病的一个标志）来演示用于淀粉样蛋白结构分析的氢-氘交换（HDX）质谱（HDX-MS）。我们描述了纤维制备、质量评估、HDX标记、消化和质谱分析的步骤。然后，我们详细介绍了肽图谱分析和数据解释的程序。该方法为新老研究人员研究具有不同构象的不溶性蛋白质聚集体提供了实用指南。有关该方法的使用和执行的完整详细信息，请参考Han等人的研究。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）是经过基因工程改造的T淋巴细胞，可表达一种受体构建体，该构建体带有引导杀伤特异性的细胞外识别域、跨膜域和引发效应信号的细胞内域。遇到靶细胞时，CAR-T细胞通过激活促凋亡途径以及穿孔素和颗粒酶的胞吐作用直接完成其溶细胞效应功能，或通过分泌激活自然杀伤细胞的细胞因子间接完成。携带针对B细胞表面标志物CD19或BCMA的细胞外识别域的自体CAR-T细胞最初被批准用于治疗晚期血液系统恶性肿瘤。在过去五年中，来自人体小型研究的越来越多的证据表明，采用靶向CD19的自体CAR-T细胞从B细胞谱系池中选择性消除CD19+细胞亚群，在治疗抵抗性系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌病中显示出可接受的安全性和令人鼓舞的疗效。在此，我们重点关注2025年内发表的一系列开创性报告，这些报告揭示了基于CAR的疗法在治疗危及生命的自身免疫性疾病终末型方面的潜在变革作用和新出现的挑战。
据报道，高能量可见光（VL）与紫外线辐射类似，可诱导皮肤色素沉着。然而，VL是一种由不同波长组成的多色光。需要更多的实验研究来阐明VL参数对黑色素合成的影响。在本研究中，我们以小鼠B16F10黑色素瘤细胞作为体外模型，系统地研究了波长、能量、辐照度和照射模式如何共同决定对VL的黑色素生成反应。我们发现，448nm蓝光刺激黑色素生成，而560 - 733nm的光总体上抑制黑色素生成，其中595nm黄光的抑制作用最强。此外，还观察到双相反应：560nm和595nm黄光在3 - 12J/cm时抑制黑色素生成，但在48J/cm时显著增强黑色素生成。595nm光在5 - 20mW/cm时抑制黑色素合成，但在≥40mW/cm时转为刺激作用。此外，我们的结果表明，595nm脉冲光生物调节（3000Hz，40% - 80%占空比）优于连续光生物调节，而20%占空比（峰值辐照度为25mW/cm）消除了抑制作用，表明高辐照度激活了促黑色素生成防御途径。实验数据表明，这些差异主要源于光参数对酪氨酸酶活性以及小眼畸形相关转录因子（MITF）、TYR、TRP1和TRP2 mRNA水平的不同影响。总之，VL对黑色素生成的调节作用取决于这些参数的选择。这些数据为优化LED光疗参数提供了实验依据，并支持后续在人皮肤黑素细胞中的深入机制研究。未来，优化的VL参数可能会平衡光疗在由色素沉着失调引起的皮肤疾病（如白癜风和黄褐斑）中的疗效和安全性。
环状RNA（circRNAs）是一类具有显著稳定性和细胞类型特异性的共价闭合非编码RNA，已成为癌症免疫学的关键调节因子。越来越多的证据表明，circRNAs通过转录后、翻译后和代谢水平的多层机制协调肿瘤免疫逃逸，从而重塑肿瘤免疫微环境（TIME）。一个核心主题涉及程序性死亡配体1（PD-L1）稳态的维持：circRNAs通过m6A/胰岛素样生长因子2结合蛋白（IGF2BP）依赖性RNA-蛋白质相互作用调节PD-L1的稳定性，通过去泛素酶保护PD-L1免受泛素介导的降解，或促进其磷酸化以防止蛋白酶体周转。除了肿瘤内在调节外，circRNAs被包装到外泌体或小细胞外囊泡中并传递给免疫细胞，在那里它们诱导CD8+T细胞功能障碍，促进调节性T细胞扩增，或使骨髓来源的抑制细胞和巨噬细胞重编程为免疫抑制表型。这些细胞间通讯导致对免疫检查点抑制剂和传统疗法的抗性。同时，circRNAs越来越被认为既是治疗靶点也是治疗剂。使用纳米颗粒沉默致癌circRNAs的策略可恢复药物敏感性并重振抗肿瘤免疫力，而编码免疫刺激因子如白细胞介素-12（IL-12）的合成或体外转录的circRNAs显示出重塑TIME的强大能力。肿瘤定制的脂质纳米颗粒、仿生囊泡和合理的circRNA设计的整合强调了新一轮的精准免疫治疗。本综述强调了circRNAs在免疫逃逸中的机制多样性、它们在治疗抗性中的作用以及基于纳米医学的递送系统提供的转化机会。通过将基础免疫学与治疗创新联系起来，circRNAs有望成为癌症免疫治疗中的下一代靶点和工具。
引言：为了更好地理解预防性服务关联，本研究描述了有精神病体验（一种已知的跨诊断风险因素）的青少年在过去一年中与医疗保健提供者谈论其心理健康状况的比例。 方法：2020年至2022年期间，对马萨诸塞州28所中学和38所高中的38569名学生进行了一项简短的心理健康调查。13458名中学生的平均年龄为12岁，47%为生物学男性，59%为白人，23%为西班牙裔/拉丁裔。25111名高中生的平均年龄为16岁，46%为生物学男性，71%为白人，16%为西班牙裔/拉丁裔。评估了七种精神病体验，并询问了一个问题，即学生在过去一年中是否与任何医疗保健提供者谈论过他们的情绪健康状况。 结果：在这三年中，27%的中学生和16%的高中生认可至少一种精神病体验。在有精神病体验的中学生中，只有34%在过去一年中与医疗保健提供者谈论过他们的心理健康，而在有精神病体验的高中生中这一比例为23%。在这三年中，有精神病体验的男性和中学生与医疗保健提供者交谈的可能性明显低于女性和高中生（p值<0.01）。 结论：这些发现进一步凸显了对青少年、家庭成员和教育工作者加强心理健康教育的必要性，包括提供有关精神病风险因素以及年轻人获得心理健康支持途径的具体信息，以鼓励更多的求助行为。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）中获得性治疗耐药是其难治性和肿瘤复发的主要决定因素。目前已知肿瘤内在的表观遗传调控和肿瘤微环境（TME）重塑在这种耐药中起关键作用；然而，这种相互作用背后的协同机制和关键分子介质仍不清楚。在本研究中，我们证明替莫唑胺（TMZ）可激活自噬依赖性分泌途径，促进α-烯醇化酶（ENO1）的细胞外分泌。细胞外可溶性ENO1在体外显著增强GBM细胞的增殖、迁移和侵袭。临床上，GBM患者血清ENO1水平明显升高，且与TMZ治疗反应密切相关，提示其作为预测TMZ疗效的诊断生物标志物的潜力。机制上，分泌的ENO1可与GBM细胞上的Toll样受体4（TLR4）结合，增强PI3K/Akt途径以促进细胞侵袭和增殖。同时，ENO1/TLR4轴激活下游ERK/SPHK1信号级联反应，诱导SPHK1在Ser225处磷酸化并发生膜转位，从而促进鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的生物合成，S1P是一种关键的鞘脂代谢产物。值得注意的是，细胞外ENO1及其下游代谢产物S1P协同将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为M2样表型，促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）并赋予化疗耐药性。重要的是，体内研究证实，联合使用SPHK1抑制剂PF-543、TLR4拮抗剂TAK-242和TMZ可协同抑制肿瘤生长并显著提高TMZ的疗效。总体而言，这些发现揭示ENO1通过自噬依赖性分泌介导GBM细胞与M2-TAM之间的细胞间串扰，从而驱动TMZ化疗耐药并在GBM中发挥癌基因作用。靶向ENO1/TLR4信号轴可重塑免疫微环境并提高TMZ的疗效，为GBM的精准治疗提供了一种有前景的治疗策略和潜在的联合靶点。
高危局限性和局部晚期前列腺癌（PC）占新诊断PC病例的近25%，与低风险疾病相比，其死亡率显著更高。根治性前列腺切除术（RP）仍然是治愈性治疗的核心，但许多患者在十年内会出现生化复发或发生转移，这反映出诊断时存在未被检测到的微转移疾病。围手术期提供了加强全身治疗并可能改善长期预后的机会。第一代雄激素剥夺治疗的早期新辅助试验改善了病理结果，但未改善生存率。多西他赛化疗是可行的，有一些长期获益的证据，但短期终点的数据仍无定论。最有力的证据来自雄激素受体途径抑制剂试验，这些试验揭示了病理降期、生物学活性和转化见解；3期PROTEUS试验将确定这些药物对生存率的影响。用[Lu]标记的前列腺特异性膜抗原配体进行放射性配体治疗和基因组指导方法是可行且安全的，但仍处于探索阶段。目前，尚无3期数据支持RP前的全身新辅助治疗，国际指南也不推荐这种策略。正在进行的和未来的大规模试验对于确定新辅助治疗在这种PC临床环境中的作用至关重要。患者总结：我们回顾了高危前列腺癌男性术前给予全身治疗的研究。这些治疗可以缩小肿瘤并改善手术结果，但尚未显示出明确的生存获益。正在进行的大型试验，特别是使用新型激素阻断药物的试验，将有助于确定这种方法是否应成为常规治疗的一部分。
设计、合成了一种基于甘氨酰-L-苯丙氨酸肽的席夫碱（HL）荧光探针，并使用各种分析技术对其进行了表征。研究了该席夫碱对不同金属离子的化学传感能力。该化学传感器探针对锌离子和铝离子表现出高选择性和高灵敏度，检测限分别为1.63×10⁻⁶ M和1.25×10⁻⁶ M。Job曲线分析和贝内西-希尔德布兰德关系清楚地表明，荧光探针与金属离子之间的化学计量比为1:1，锌离子的表观结合常数为1.02×10⁵ M，铝离子的表观结合常数为2.39×10⁵ M。在依次交替添加铝离子或锌离子以及乙二胺四乙酸（EDTA）的四个循环中，HL的发射强度保持可逆，证明了有效的“关-开-关”荧光响应。化合物HL代表了一个可调系统，该系统包含一个或门（OR）和一个与非门（INHIBIT）逻辑门，有两组不同的输入：（i）锌（IN1）和铝（IN2），以及（ii）锌/铝（IN1）和EDTA（IN2），以荧光发射作为输出。此外，使用锌（IN1）、铝（IN2）和EDTA（IN3）作为输入实现了一个蕴含逻辑门。此外，该探针在很宽的pH范围内对实际水样中的锌和铝进行定量检测显示出优异的潜力。使用密度泛函理论（DFT）计算确定了化合物（HL、HL-Zn和HL-Al）的优化分子几何结构和最高占据分子轨道-最低未占据分子轨道（HOMO-LUMO）能隙。
引入了SS-、RR-、SR-和RR/SS构型的1,3-二乙基-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-亚基作为新型基于咪唑啉的N-杂环卡宾（NHC）配体，用于设计具有抗肿瘤活性的（NHC）金（I）配合物（卤代（NHC）金（I）配合物：氯代（5a-d）、溴代（6a-d）、碘代（7a-d）；SS,SS-、RR,RR-、SR,SR-和RR,SS构型的[(NHC)Au(I)]配合物：8a-d）。SS构型配合物5a-7a的X射线结构显示苯环呈双赤道排列，且柱状结构受到干扰，金-金距离增加（>5.6 Å）。SR构型迫使苯环处于NHC平面上方的顺斜位置，仅允许形成分离的二聚体（5c-7c）。对于[(NHC)Au(I)]配合物8c，在晶体中观察到单分子。空间和动态条件减少了溶液中配体的重排，从而提高了稳定性。这些配合物在卵巢癌细胞（A2780wt（野生型）、A2780cis（顺铂耐药））中显示出比乳腺癌细胞（MDA-MB-231、MCF-7）更高的生长抑制作用，并克服了A2780细胞中的顺铂耐药性（在A2780wt中的作用 = A2780cis）。氯代和溴代（NHC）金（I）配合物产生了相当的效果，因为存在快速的Br/Cl交换（6a-d → 5a-d）。碘代（NHC）金（I）配合物7a-d更具活性，这是由于部分降解为8a-d。后者是本研究中细胞毒性最大的化合物。NHC配体的构型不影响配合物的细胞毒性。对映体和非对映体表现出相同的抗代谢作用。以5a-d和8a-d为例，研究了细胞摄取情况。在孵育30分钟内，A2780wt和MDA-MB-231细胞中的金含量达到最大值。在对应于抗增殖作用的半数最大抑制浓度（IC）值的浓度下（5a-d：20 μM，8a-d：5 μM），5b、5c和5d在A2780wt细胞中诱导的金含量几乎相同，比5a低30-50%。[(NHC)Au(I)]配合物的积累趋势为8d < 8a < 8b < 8c。此外，5a-d抑制了A2780wt细胞中的环氧合酶-1（COX-1）和硫氧还蛋白还原酶（TrxR），并上调了谷胱甘肽（GSH）水平。相反，8a-d没有降低COX-1和TrxR活性，但导致GSH适度下调。GSH水平没有因谷胱甘肽二硫化物（GSSG）而降低，表明8a-d影响GSH的形成。© 2017爱思唯尔公司。保留所有权利。
赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）在癌症中经常过度表达，通过去除致癌组蛋白标记H3K4me1/2和H3K9me1/2来驱动肿瘤进展，使其成为一个引人注目的治疗靶点。自发现以来，抑制LSD1可抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移，促使抑制剂得到广泛开发。反苯环丙胺衍生物是最有效的抑制剂类别，其IC值在亚微摩尔至纳摩尔范围内。临床评估的候选药物如TCP、ORY-1001和INCB059872；单独或联合给药；通过结合其FAD辅因子不可逆地抑制LSD1。本综述系统地分析了所有报道的基于反苯环丙胺的LSD1抑制剂，阐明了它们的构效关系（SAR）、合成策略、作用机制见解和抗癌概况。重点介绍了增强效力和选择性的关键SAR修饰。总的来说，这些抑制剂显示出显著的治疗前景。我们进一步讨论了优化LSD1靶向癌症治疗的挑战（如选择性、耐药性）、机遇和未来方向。
成纤维细胞活化蛋白（FAP）几乎仅在癌症相关基质细胞上表达，这使其成为正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的一个有前景的靶点。虽然镓或铝[F]F标记的FAP抑制剂（FAPIs）已得到详细表征，但含有共价结合F标记的FAPIs的潜在优势在很大程度上仍不为人知。本研究的目的是通过比较两种含有共价结合F标记的FAPIs和基于螯合剂的放射性配体铝[F]F-FAPI-42来填补这一空白。F标记的FAPIs通过直接（6-[F]F-FAPI）或间接（[F]AFA-FAPI）放射性氟化或通过铝[F]F螯合方法（铝[F]F-FAPI-42）制备，其放射性示踪剂的活性产率为11-57%，摩尔活性为5-170 GBq/μmol。细胞摄取研究表明，与HT1080-WT细胞相比，所有三种候选物在HT1080-FAP中的积累显著更高。6-[F]F-FAPI和铝[F]F-FAPI-42在接种了这两种细胞系的小鼠和患有皮下DSL-6A/C1肿瘤的大鼠中显示出相当的FAP选择性和肿瘤摄取，而对于[F]AFA-FAPI未观察到体内FAP选择性。在皮下肿瘤模型中，铝[F]F-FAPI-42表现出较低的肝胆排泄和从FAP阴性组织中更快的清除。相比之下，在脑内U87胶质瘤肿瘤模型中，6-[F]F-FAPI显示出更高的肿瘤摄取和更好的肿瘤滞留。与已确立的胶质瘤示踪剂[F]FET相比，两种靶向FAP的示踪剂对脑内肿瘤的可视化肿瘤与背景比值高出两倍以上。总之，虽然基于螯合剂的放射性配体铝[F]F-FAPI-42非常适合外周肿瘤的可视化，但具有共价结合F标记的6-[F]F-FAPI在脑肿瘤成像方面显示出更有利的特性。
Pin1是一种磷酸化依赖性肽脯氨酰异构酶，它特异性识别并催化pSer/Thr-Pro基序的顺反异构化。它在细胞周期调控、信号转导和肿瘤发生中起着关键作用。由于其在多种癌症类型中过表达，Pin1已成为开发抗癌药物的一个有前景的靶点。然而，Pin1相对浅而平的表面给传统小分子抑制剂设计带来了重大挑战。为了克服这些限制，我们采用了基于X射线晶体学的片段筛选策略，并从一个精心策划的片段库中鉴定出约50种Pin1-片段复合物结构。系统的结构分析揭示了几个可成药的结合热点，包括特征明确的催化中心（位点1）和催化残基Cys113附近的一个相邻区域（位点2）。这两个位点都支持与多种片段支架的稳定结合。值得注意的是，几个片段在多个位点表现出协同结合，突出了它们作为多功能抑制剂设计支架的潜力。此外，一部分片段对Cys113具有反应性，其共价结合模式通过晶体学和质谱分析得到证实。酶抑制试验进一步证明，几个片段在溶液中有效抑制Pin1活性，验证了它们作为先导化合物的潜力。总之，本研究通过结构驱动的片段筛选方法系统地绘制了Pin1上的功能性结合口袋，扩展了其可成药范围，并确定了关键结构特征和片段化学类型，以指导选择性、明确的Pin1抑制剂的开发。
刚地弓形虫是一种专性细胞内寄生虫，全球约三分之一的人口受到感染，这使得弓形虫病成为一个重大的公共卫生问题。目前的治疗方法——通常是乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合使用——仅限于感染的急性期，而且常常会引起过敏反应和严重的副作用。海生喹啉类化合物（MQs）是一类最初从海洋微生物中分离出来的化合物，已显示出有前景的药理学特性，包括在体外和体内模型中均具有抗刚地弓形虫活性。为满足对更有效、更安全疗法的需求，本研究调查了新型合成MQ衍生物对该寄生虫的抑制作用。合成了17种带有吲哚基团并入海生喹啉骨架的MQs。评估了所有化合物对细胞内刚地弓形虫速殖子（RH株）的半数最大有效浓度（EC）以及对人包皮成纤维细胞（HFFs）的半数最大细胞毒性浓度（CC）。计算了选择性指数（SI = CC/EC）。两种衍生物表现出出色的选择性，SI值分别为516和751，同时在计算机辅助的药物代谢及药物动力学性质预测方面具有良好特性，包括高胃肠道吸收、血脑屏障通透性以及无预测毒性。这些发现支持了基于吲哚的MQs作为治疗弓形虫病进一步临床前开发的有前景候选药物的潜力。
类胡萝卜素是一大类化学物质，其中某些类胡萝卜素已显示出改变人类代谢途径的能力。番茄红素就是一种用于癌症预防和治疗的类胡萝卜素。尽管如此，类胡萝卜素对脑癌细胞代谢和单个细胞器功能的确切影响仍不清楚。在本研究中，我们建议使用拉曼光谱和成像技术在单细胞水平分析类胡萝卜素代谢。本文旨在探索三种具有代表性的类胡萝卜素化合物，以更好地了解它们的总体作用及其对脑癌细胞的影响。因此，利用拉曼技术，我们分析了未添加以及添加了藏红花素、岩藻黄质和叶黄素的星形细胞瘤细胞（CRL-1718细胞系）。我们的拉曼研究表明，在实施类胡萝卜素后癌细胞的代谢会发生改变。我们发现类胡萝卜素会影响脂质含量（基于1444 cm处谱带的强度）和单个细胞内细胞色素c的氧化还原状态（基于1583 cm处谱带的强度）。
B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族作为细胞死亡的三方开关，通过蛋白质-蛋白质相互作用，精确调节内在凋亡途径以响应各种细胞信号应激。作为关键且独特的成员，髓样细胞白血病-1（Mcl-1）对于内在凋亡途径中线粒体功能的调节至关重要。Mcl-1在众多血液系统恶性肿瘤以及实体瘤中过度表达，与肿瘤发展、预后不良和化疗耐药密切相关。因此，它是癌症治疗中一个有前景的治疗靶点。2018年，我们综述了2012年至2017年小分子Mcl-1抑制剂的研究进展。本综述旨在总结小分子Mcl-1抑制剂（根据其核心骨架）或降解剂作为有前景的抗癌药物（2018年至今）的最新研究进展。此外，还提供了大多数化合物相应的构效关系（SARs）。此外，还阐明了一些强效化合物与Mcl-1蛋白复合物的共晶体结构。本综述有望为从事开发更有效的靶向Mcl-1小分子抑制剂或降解剂的药物化学家提供有价值的见解。
zeste 同源物 2 增强子（EZH2）是多梳抑制复合物 2（PRC2）的催化亚基，通过催化组蛋白 H3 赖氨酸 27 位点的三甲基化（H3K27me3）在表观遗传调控中起关键作用，导致靶基因的转录抑制。EZH2 的失调与包括淋巴瘤、前列腺癌和乳腺癌在内的多种癌症有关，它通过促进致癌转化和肿瘤进展发挥作用。靶向 EZH2 被认为是一种有前景的癌症治疗策略。在过去十年中，EZH2 抑制剂和降解剂的开发取得了重大进展，其中几种已获批准或正在进行各种临床试验。这些药物通过在 EZH2 的 SET 结构域内的活性位点与辅因子 S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）竞争发挥作用，从而阻止 H3K27 的甲基化并重新激活沉默的肿瘤抑制基因。此外，包括双 EZH1/EZH2 抑制剂、基于 PROTAC 的降解剂以及与免疫疗法或激素疗法的联合方案在内的下一代策略正在积极探索中，以提高治疗效果并克服限制单一疗法疗效的耐药机制。本综述概述了自 2020 年以来 EZH2 靶向治疗的现状以及优化其应用的未来方向。
近年来，自严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）爆发以来，我们的社会越来越意识到人畜共患疾病构成了真正的威胁。因此，作为抗病毒药物开发的一种有趣策略，对靶向宿主蛋白（病毒进入和复制所必需）的小分子的需求有所增加，因为这些药物可能对几种不同的病原体有效。NAK激酶就是这样一个潜在的靶标家族，因为它们参与多种细胞功能，被病毒劫持以侵入宿主细胞，如网格蛋白介导的内吞作用。已经报道了大量针对NAK激酶的不同抑制剂，但仍然没有化合物能够比其他NAK家族成员更具选择性地靶向AAK1，特别是与之密切相关的家族成员BIKE。在此，我们从无环AAK1抑制剂LP-935509出发，开发了一系列基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的大环NAK抑制剂。通过在NAK家族内进行结构导向的活性关系研究，我们鉴定出了强效的AAK1抑制剂16、18和27，它们在NAK家族中表现出有前景的选择性。这些抑制剂对AP-2复合物的磷酸化表现出强效抑制作用，并评估了这些化合物对各种RNA病毒的抗病毒活性。
慢性疼痛已成为影响人类生活质量的主要因素。Nav1.7是神经元电压门控钠通道的一种亚型。其突变与疼痛综合征密切相关。通过抑制Nav1.7的功能，可有效缓解疼痛。因此，它作为疼痛管理的热门靶点已被广泛研究。在本论文中，设计并合成了一系列基于Nav1.7的新型芳基磺酰胺化合物。通过各种实验评估了这些化合物的生物学特性，包括体外和体内评价、微粒体稳定性、选择性、hERG和药代动力学研究。发现化合物50具有良好的微粒体稳定性、体内安全性、高选择性和低心脏毒性潜在风险。进一步的体内研究表明，在几种疼痛模型中，化合物50比阳性对照起效更快且镇痛效果更好。此外，分子对接结果显示，化合物50与Nav1.7脂质暴露口袋中的氨基酸残基形成了2个氢键和π-π堆积相互作用。这些结果表明，化合物50可能是治疗神经性疼痛的有效候选药物。
路邓霉素是一种新发现的具有独特结构的抗生素，在长达十年的抗生素发现空白期出现，被认为是对抗耐药细菌的一个有前景的先导化合物。然而，其仅靶向革兰氏阳性菌的窄谱抗菌特性及其结构局限性阻碍了它的开发和临床应用。在此，受我们之前对路邓霉素的组合修饰策略启发，我们设计并合成了一系列多阳离子路邓霉素衍生物，通过在色氨酸吲哚结构上进行联苯甲基修饰并结合多阳离子氨基酸突变，旨在扩大其抗菌谱。我们的结果表明，优化后的衍生物Lug-15对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出强大的抗菌活性，包括大肠杆菌和铜绿假单胞菌。Lug-15主要通过破坏细胞膜快速杀灭细菌，且诱导细菌耐药的倾向极低。此外，它在各种感染模型中均表现出低溶血毒性和显著的治疗潜力，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌引起的角膜炎、MRSA诱导的肺炎、大腿肌肉感染和伤口感染，表明Lug-15具有广谱治疗潜力。因此，本研究克服了以往构效关系研究尝试的历史局限性，为对抗耐药细菌提供了一种新的先导化合物。
ABCG2转运蛋白是一种外排泵，可转运多种抗癌药物，且与癌症中的多药耐药性（MDR）密切相关。对抗由该转运蛋白介导的MDR的一种有前景的策略是通过功能抑制。然而，目前在临床试验中尚无有效的选择性ABCG2抑制剂。查尔酮是一种具有特殊结构的化合物，能够很容易地合成出具有多种生物学应用的一系列衍生物。值得注意的是，查尔酮衍生物已被鉴定为ABC转运蛋白（包括ABCG2）的抑制剂。在本研究中，我们合成并评估了一系列20种查尔酮衍生物作为潜在的ABCG2抑制剂。其中，发现有10种化合物能完全抑制ABCG2转运活性。其中，化合物10、19和20表现出特别高的效力，其EC值（产生半数最大抑制的化合物浓度）分别为0.34、0.83和0.94 μM。这三种有前景的查尔酮衍生物选择性抑制ABCG2，增强5D3构象抗体的结合，并表现出低细胞毒性，估计IG值（产生半数最大细胞活力的化合物浓度）超过50 μM。以IG与EC值之比计算的治疗指数（TR）表明，化合物10的TR大于147，比化合物19（大于60）和20（大于53）的TR高出近3倍。建模研究虽然偏向于所选起始化合物的构象，但成功重现了与Phe439和Asn436残基的相关相互作用，这与ABCG2抑制作用一致。最后，化合物10被证明可使过表达ABCG2的细胞系对化疗敏感，有效克服由该转运蛋白介导的MDR表型。
药物重新定位和再利用是一种具有成本效益的新药开发策略，而药物共晶是一种快速有效的技术手段。乙酰水杨酸是一种BCS II类药物，存在高渗透性和低溶解度的局限性，药物的安全性和有效性受到很大影响。与其他成晶剂共结晶被认为是一种有前景的技术手段，它不仅可以提高溶解度，还能改善溶出速率和稳定性。本文采用研磨法制备了乙酰水杨酸与精氨酸的共晶。通过X射线衍射（XRD）、太赫兹光谱（THz-TDS）和拉曼光谱（Raman）对原料、混合物及所得共晶进行了理化表征。在共晶的特征峰上观察到明显差异，证明了共晶的形成。了解共熔过程中晶格振动的基本性质具有挑战性，但可以通过理论计算来实现。通过运用密度泛函理论（DFT）计算，可以获得两种药物共晶的分子构型和振动光谱，从而更深入地了解药物分子在低频范围内的振动模式。此外，本研究证明了太赫兹时域光谱（TDS）技术在检测药物共晶中分子间氢键相互作用方面的灵敏度。将共晶分子与活性药物成分（API）分子进行比较时，发现共晶在分子间氢键和色散力的驱动下具有更好的结合能。
阻断由S2亚基6螺旋束（6-HB）结构介导的膜融合功能是治疗冠状病毒感染的有效策略。然而，传染性支气管炎病毒（IBV）的6-HB结构仍不清楚，这阻碍了靶向药物的开发。在本研究中，我们通过计算机模拟预测了IBV的6-HB结构，并基于该结构设计了一种抗病毒肽HR2P。该肽源自通过对511株IBV菌株的氨基酸序列比对鉴定出的保守HR2结构域，破坏了IBV介导的细胞间膜融合。抑制结果表明，HR2P在体外对代表四种主要基因型的不同IBV菌株具有广谱抑制活性，可将病毒增殖和复制降低100至1000倍。值得注意的是，对主要GI-19基因型的IBV Sczy3菌株观察到最强的抑制作用。同时，HR2P的体内治疗有效减轻了IBV感染并降低了水平传播能力，这在IBV感染鸡的发病率和死亡率降低以及气管和肾脏损伤减轻中得到了证明。早期给予HR2P显示出更好的抑制效果。因此，HR2P肽显示出作为针对IBV的靶向治疗剂的潜力，为IBV预防策略提供了基础。
二萜类化合物穿心莲内酯是一种天然产物，由于其能够靶向多种途径，因而具有广泛的药理作用，包括抗炎、抗病毒、免疫刺激和抗癌活性。在本研究中，设计、合成了一些具有七元环的扩大十氢化萘结构或异恶唑稠合十氢化萘结构的穿心莲内酯衍生物，并评估了它们对癌细胞生长和血管生成的活性。其中，化合物AGW-11（命名为化合物8）在体外表现出强效和广谱的抗癌活性及抗血管生成活性。从机制上来说，发现化合物8能有效抑制表皮生长因子受体（EGFR）和细胞外信号调节激酶1/2（ERK½）的磷酸化，并以梯度浓度依赖性方式诱导4T1细胞凋亡；而化合物8通过减少人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖、管腔形成和细胞侵袭来抑制血管生成，并降低血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）激酶活性以及降低VEGFR2和ERK1/2的磷酸化水平。体内抗4T1荷瘤小鼠模型的结果表明，如先前报道的AGS-30（2）一样，用化合物8治疗可显著抑制肿瘤生长并降低肺肿瘤转移的概率。与体外结果一致，体内数据证明了化合物8在小鼠异种移植模型中的抗血管生成和抗肿瘤作用。用化合物8治疗可有效抑制肿瘤中Ki67、CD31和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，表明化合物8可抑制肿瘤血管生成。同时，凋亡因子裂解的半胱天冬酶3水平升高，表明用化合物8治疗后肿瘤细胞被诱导死亡。这些发现将有助于我们开展与穿心莲内酯相关的药物研发工作。
抗生素的过度使用引发了广泛的细菌耐药性，形成生物膜的病原体和非突变持留菌进一步加剧了这种情况，因此迫切需要开发新型抗生素。在此，设计并合成了一系列双吡啶鎓阳离子两亲性抗菌小分子。构效关系表明，疏水尾链长度对抗菌活性至关重要。体外生物测定表明，化合物3g具有强大的抗菌活性（MIC = 1 μg/mL和MIC = 2 μg/mL），同时溶血活性低（HC > 1000 μg/mL），具有快速完全杀菌的能力，抗生素后效应（PAE）较长，且几乎不会诱导细菌耐药性。令人鼓舞的是，当3g用于体外对抗持留菌和生物膜时，它表现出强大的杀菌效果。机理研究表明，3g通过相关的膜活性发挥抗菌作用，与膜成分磷脂酰甘油（PG）和心磷脂（CL）相关，导致内容物泄漏，最终导致细菌死亡。值得注意的是，与万古霉素相比，3g在体内表现出优异的抗菌活性。总体而言，这些发现为两亲性抗菌肽模拟物的开发提供了重要见解，同时验证了3g作为一种有效抗菌剂的潜力。
随着抗菌药物耐药性的不断上升以及传统疗法的持续失败，开发针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的创新药物对于有效的临床治疗至关重要。在此，设计了一种源自哈尔满的新型二甲基季铵盐5b，它表现出强大的抗MRSA活性，包括对临床菌株（MIC = 0.25 - 0.5μg/mL）具有快速杀菌模式、缓慢获得耐药性、良好的稳定性以及低细胞毒性和溶血毒性。此外，化合物5b在小鼠皮肤感染模型中显示出有效的治疗效果，与万古霉素相比具有竞争力。机制研究表明，化合物5b通过减少细胞外多糖抑制生物膜形成，通过与肽聚糖和脂磷壁酸（LTA）结合破坏细胞壁的结构和功能，通过与磷脂酰乙醇胺（PE）相互作用靶向细胞膜，伴随去极化、通透性改变和完整性破坏。特别是，化合物5b可进一步降低细胞内代谢活性，通过增加活性氧（ROS）水平、降低谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）活性来破坏氧化还原平衡。此外，化合物5b可通过自发过程以熵和焓驱动的方式与DNA结合。总体而言，这项工作提供了一个突出的抗MRSA先导候选物，通过多靶点机制来应对耐药感染。
理论依据：角膜神经的改变可导致神经营养性角膜病变（NK），其特征为角膜上皮破损和愈合受损。若不治疗，NK可导致严重的角膜损伤和明显的视力损害。病因包括感染、炎症、化学或机械性创伤、全身性疾病（如糖尿病）、药物毒性、隐形眼镜过度使用以及眼科、神经外科或耳鼻喉科手术。治疗通常取决于临床医生，包括一系列促进角膜上皮再形成和保护视力的局部用药及手术技术。对于“金标准”治疗尚无共识。 目的：探讨神经营养性角膜病变患者接受药物和手术干预与不治疗、安慰剂、标准治疗或替代治疗相比的疗效和安全性。 检索方法：我们于2025年1月10日检索了Cochrane中心对照试验注册库（CENTRAL）、医学索引数据库（MEDLINE）、荷兰医学文摘数据库（Embase）、美国国立医学图书馆医学期刊数据库（PubMed）、拉丁美洲和加勒比地区卫生科学数据库（LILACS）以及试验注册库。 纳入标准：我们纳入了随机对照试验（RCT），其中将药物或手术干预与不治疗、安慰剂（如眼科赋形剂、生理盐水）、标准治疗（如人工泪液、绷带式隐形眼镜（BCL））或替代治疗进行了比较。 结局指标：我们感兴趣的结局指标包括角膜上皮再形成、视力、角膜敏感性、疾病恶化或复发以及研究者评估的不良事件。我们在干预后1至3个月分析了大多数结局数据；我们在6个月或更长时间评估疾病进展，在最长随访时间点评估非严重和严重不良事件。 偏倚风险：我们使用Cochrane偏倚风险工具RoB 2评估了我们结果总结表中报告的结局的偏倚风险。 综合方法：我们对药物和手术干预进行了单独比较。除了对纳入研究进行定性综合分析外，我们还尽可能进行了固定效应荟萃分析，计算二分结局的风险比（RRs）及其95%置信区间（CIs），以及连续结局的平均差（MDs）及其95% CIs。我们检查了连续数据的偏度。我们使用GRADE方法评估证据的确定性。 纳入研究：我们纳入了7项平行组RCT，共494名参与者（研究样本量：18至156名参与者；平均年龄：25至68岁；女性参与者比例：60%至77%）。研究中的随访时间从28天到18个月不等。4项研究（57.1%）是在美国和欧洲进行的多中心RCT；3项研究在欧洲或亚洲进行。5项报告了资金来源的研究（71.4%）由行业赞助。6项研究比较了药物干预与眼科赋形剂或人工泪液；药物干预包括两种局部生物干预（20μg/ml重组人神经生长因子（rhNGF；两项研究）和重组牛碱性成纤维细胞生长因子（rb-bFGF））以及三种非生物干预（0.1% RGN-259、局部胞磷胆碱和维生素B12（Cit-B12）以及CACICOL20（T4020））。一项试验比较了羊膜移植与睑裂缝合术或BCL治疗NK的效果。 结果综合分析：6项研究评估了药物干预与赋形剂或人工泪液的比较。两项研究的荟萃分析表明，rhNGF可能会轻微改善角膜上皮再形成（定义为角膜染色<0.5mm）（RR 1.88，95% CI 1.37至2.58；I² = 0%；148名参与者；低确定性证据）。同样的两项研究评估了完全角膜上皮再形成（定义为角膜染色<0.1mm），并发现了类似的结果，但在荟萃分析中存在实质性异质性（RR 2.75，95% CI 1.82至4.16；I² = 72%；148名参与者；低确定性证据）。一项关于CACICOL20的试验发现，它可能不会增加角膜上皮再形成参与者的比例（RR 0.89，95% CI 0.66至1.19；148名参与者；低确定性证据），而一项关于0.1% RGN-259的试验也得出了相同结论（RR 9.00，95% CI 0.57至141.88；18名参与者；低确定性证据）。两项研究的荟萃分析表明，rhNGF可能不会改善视力（RR 0.07，95% CI -0.58至0.71；I² = 0%；151名参与者；低确定性证据）。两项研究的荟萃分析表明，药物干预，特别是rb-bFGF，可能会改善角膜敏感性（MD 8.43，95% CI 1.90至14.97；I² = 0%；60名参与者；极低确定性证据），但证据非常不确定。一项试验表明，rhNGF可能不会改善角膜敏感性（MD 1.08，95% CI -0.32至2.48；33名参与者；极低确定性证据），但该结果的证据也非常不确定。两项研究叙述性报告称，与眼科赋形剂相比，rhNGF导致疾病复发率较低。一项关于CACICOL20的试验发现，与对照组相比，其不良事件风险可能几乎没有差异（RR 0.98，95% CI 0.63至1.52；152名参与者；低确定性证据）；rhNGF的两项研究的荟萃分析也发现了类似结果（RR 1.08，95% CI 0.62至1.86；I² = 0%；151名参与者；低确定性证据）。只有一项试验评估了手术干预，比较了羊膜移植与睑裂缝合术或BCL。羊膜移植对角膜上皮再形成参与者的比例（RR 1.10，95% CI 0.69至1.76；30名参与者；极低确定性证据）或视力改善（RR 1.40，95% CI 0.57至3.43；30名参与者；极低确定性证据）可能几乎没有影响，但证据非常不确定。此比较中未报告其他预先指定的结局。 作者结论：神经营养性角膜病变是一种病因多样的罕见疾病，在研究设计、参与者招募以及客观结局指标的共识方面给研究带来了挑战。我们的综述发现，关于药物或手术干预对角膜上皮再形成、视力和角膜敏感性影响的证据确定性低或极低。我们降低证据确定性主要是因为不精确性，其次是间接性、偏倚风险和不一致性。鉴于当前证据和缺乏通用指南，临床医生应根据临床判断和可用资源进行个体化治疗。我们预计未来研究更广泛的干预措施将能够提供更高质量的证据并得出更具结论性的评估。 资助：本综述无内部支持来源。外部来源：美国国立卫生研究院国家眼科研究所；英国公共卫生署；英国贝尔法斯特女王大学；英国伯明翰健康合作伙伴。 注册：方案可通过doi.org/10.1002/14651858.CD015723获取。
用α-淀粉酶、4-α-葡聚糖转移酶和支链淀粉酶的不同组合对豌豆淀粉进行改性，以生产八种抗性淀粉。结果表明，与豌豆淀粉相比，经三酶改性的淀粉在糊化后支化度降低了37.51%。此外，其晶体结构从C型转变为B型，结晶度提高到37.21%。酶法改性增加了B1和B2链的比例。这种结构重组显著提高了抗性淀粉含量并降低了血糖指数。抗性淀粉含量最高达到56.77%，而血糖指数下降了9.43%。烹饪后，抗性淀粉含量下降。然而，经过糊化和三酶处理的淀粉的抗性淀粉含量仍保持在30%以上。烹饪后，血糖指数保持在中等水平，最低值为62.78。本研究为功能性淀粉的开发提供了理论依据。
本研究考察了超声（US）与双酶（α-淀粉酶和纤维素酶，双酶）处理对陈化籼米质地和感官品质的协同作用。结果表明，US+双酶预处理显著降低了陈化米中淀粉与非淀粉生物大分子内部或之间的氢键强度，提高了蒸煮米饭和炒饭的水分含量。对大米淀粉的分析表明，直链淀粉含量显著降低，而溶解度和持水能力增加。傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析表明，相对结晶度从18.23%显著降低至12.13%，吸光度比R达到最小值，蛋白质与淀粉之间的相互作用减弱。US+双酶处理后，D[4,3]（体积加权平均直径）从61.50μm降至39.70μm，D10、D50和D90（分别对应10%、50%和90%的累积体积分数）减小。虽然糊化温度（Tp）略有升高，但超声或酶处理后糊化焓（ΔH）降低，糊化温度范围（ΔT）也变宽。扫描电子显微镜（SEM）观察证实淀粉颗粒形态的破坏加剧。US+双酶预处理降低了陈化籼米蒸煮和炒后的硬度和粘性，减少了油脂氧化和异味。相关性分析证实了淀粉结构变化与品质提升之间的直接联系。结合感官评价数据，超声辅助双酶处理可被视为改善陈化籼米制品质地和感官品质的一种替代方法。
全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）是自然界中普遍存在的非挥发性环境污染物。结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内发病率和死亡率都很高。作为CRC的主要治疗方式之一，化疗常常遇到耐药性问题，这是有效治疗的最大障碍。已表明接触全氟和多氟烷基物质（PFAS）与多种肿瘤的进展以及对治疗反应的影响有关。然而，它们与CRC化疗疗效的关联仍不清楚。本研究旨在通过体外和体内实验系统地研究PFOA和PFOS对CRC化疗耐药性的影响及其潜在分子机制。结果表明，PFOA和PFOS显著增加了HCT116和SW620细胞对奥沙利铂（OXA）、5-氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康（CPT-11）的耐药性。进一步研究表明，PFOA和PFOS通过调节细胞周期蛋白A2（Cyclin A2）和细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的表达来逆转化疗药物对CRC细胞的细胞周期阻滞作用。接触PFAS可能会增加CRC化疗耐药的风险，这一发现对临床治疗和化学风险评估具有重要意义。
空气传播的花粉已成为过敏性呼吸道疾病的关键环境驱动因素，尤其是在全球气候变化加速影响的情况下。本研究调查了中国西北代表性干旱城市兰州每日空气传播花粉浓度对过敏性鼻炎（AR）和支气管哮喘（BA）发病率的短期影响。利用2024年4月至10月间一家三甲医院的门诊数据，以及花粉浓度、气象指标和空气污染物水平的每日记录，我们采用分布滞后非线性模型（DLNM）来研究花粉暴露与疾病风险之间的非线性和滞后关系。我们的研究结果显示，花粉水平升高与AR和BA风险增加之间存在显著关联，暴露后1 - 3天内观察到的影响最强。分层分析表明，女性和0 - 19岁的个体尤其易感。此外，在夏末至秋季花粉季节，健康影响更为明显，这可能是由于蒿属和藜科等高致敏性物种的存在。还发现雷暴事件与花粉浓度峰值和疾病发病率同时出现，这表明与雷暴相关的过敏加重可能存在潜在联系。这些结果强调迫切需要建立针对特定区域的花粉监测系统、预警机制和有针对性的公共卫生干预措施，以减轻脆弱人群中过敏性呼吸道疾病的负担，特别是在气候条件日益多变的情况下。
由甲肝病毒（HAV）、戊肝病毒（HEV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）引起的急性病毒性肝炎（AVH）通常表现出相似的临床和生化特征。然而，这些病毒之间的血清学交叉反应带来了重大的诊断挑战，可能导致错误分类、不恰当的管理以及不可靠的流行病学数据。为了回顾导致AVH血清学交叉反应的免疫机制，并强调其诊断和临床意义，重点关注分子确认的重要性。使用PubMed、EMBASE、Scopus和Web of Science数据库进行了结构化文献综述。关键词包括与交叉反应、急性肝炎、血清学检测、分子诊断以及特定病毒病原体相关的术语。纳入了截至2025年以英文发表的同行评审研究。AVH中的交叉反应主要由多克隆B细胞活化、抗体多反应性和T细胞受体交叉特异性驱动。研究报告称，尽管PCR确认呈阴性，但高达33.3%的抗HEV IgM阳性样本对EBV或CMV IgM检测也呈阳性。这种重叠在免疫功能低下个体和孕妇中尤其成问题，因为准确识别病原体至关重要。虽然PCR具有更高的特异性和敏感性，但其应用受到低资源环境中成本和可及性的限制。急性肝炎中的血清学交叉反应显著影响诊断准确性和临床决策。将分子检测，尤其是PCR纳入诊断流程对于确保准确诊断至关重要，特别是在高危人群中。
重要性：尽管美国医院市场的合并日益增多，但对于这些合并如何影响医疗补助患者的分娩入院情况和产科结局，人们了解甚少。 目的：评估医院合并是否与医疗补助孕妇的医院患者流量变化及护理质量相关。 设计、设置和参与者：这项横断面研究采用了堆叠差分设计，以考察2004年至2011年间发生的合并。在合并前3年与合并后3年对结局变化进行了考察。按城市与农村环境以及医疗补助患者相对于私人保险患者的情况对估计值进行了比较。在研究期间，美国9个州的分娩入院人数约占全国所有医疗补助覆盖分娩人数的25%。纳入了在经历单一医院合并的县（干预组）或同期无合并的匹配对照县居住、因分娩入院的医疗补助参保患者。分析于2023年12月至2025年4月进行。 暴露因素：居住在经历医院合并的县。 结局：结局包括分娩时患者的出行距离、安全网医院的入院人数以及配备新生儿重症监护病房（NICU）医院的入院人数，后者表明具备先进的产科能力。产科质量结局包括器械辅助和非器械辅助入院时的产科创伤以及院内死亡率。 结果：分析纳入了30个合并县和28个非合并县的527499例医疗补助分娩入院病例。医疗补助分娩入院病例的平均（标准差）年龄为25.8（5.9）岁，均为女性。此外，15.4%为黑人，19.9%为西班牙裔，20.5%为白人。县级合并暴露与出行距离调整后增加0.5英里（95%置信区间，0.1 - 1.0）（较合并前基线的6.3英里增加8%）、安全网医院入院人数增加9.2个百分点（95%置信区间，2.3 - 16.1）以及配备NICU医院的入院人数减少7.9个百分点（95%置信区间，-11.2至-4.6）相关。一项产科创伤指标（非器械辅助分娩中）略有增加（0.4个百分点；95%置信区间，0.2 - 0.6），而院内死亡率未变。城市县配备NICU医院的入院人数减少，而农村县则增加。与私人保险患者相比，医疗补助参保者的出行距离增加幅度更大（0.6；95%置信区间，0.0 - 1.1），安全网医院入院人数增加幅度更大（6.8；95%置信区间，1 - 12.6），但配备NICU医院的入院人数变化相似（-0.1；95%置信区间，-2.4至2.3）。 结论与意义：这项针对医疗补助患者分娩入院情况的横断面研究发现，医院合并与安全网医院入院概率增加、配备NICU医院概率降低以及一项产科质量指标恶化相关。这些变化在医疗补助患者与商业保险患者之间存在差异，并且在城市与农村市场的医疗补助患者中也有所不同。研究结果强调了在评估拟议的医院合并时考虑当地市场结构以及对低收入人群潜在不利影响的重要性。
背景/目的：既往经尿道前列腺切除术（TURP）后行根治性前列腺切除术（RP）在技术上具有挑战性，因为解剖结构改变和纤维化，常导致功能结果受损。本研究评估了开放手术和前路机器人手术入路（aRARP），而关于保留Retzius间隙机器人根治性前列腺切除术（rsRARP）的数据尚缺乏。我们旨在比较既往接受过TURP的患者中rsRARP和aRARP在尿控、并发症和肿瘤学控制方面的差异。 患者和方法：分析了2010年至2022年间65例既往接受过TURP后行rsRARP或aRARP的局限性前列腺癌患者。主要终点是拔除导尿管后即刻、12个月和24个月时的尿控恢复情况（每天最多使用1个安全护垫）。次要终点包括围手术期和术后并发症以及无生化复发（BCR）生存率。 结果：在纳入的患者中，分别有30例（46%）和35例（54%）接受了rsRARP和aRARP。TURP和RP之间的中位时间为65个月（IQR 19 - 132）。rsRARP患者的即刻尿控率为73.3%（n = 22），而aRARP患者为57.1%（n = 20）。在12个月时，尿控率分别为86.2%（rsRARP）和91.2%（aRARP），在24个月时分别为80.8%和93.9%。手术技术与12个月时的尿控恢复无显著相关性，而保留神经显示出结果改善的趋势。并发症发生率为15.4%（n = 10），根据Clavien - Dindo分类，最高为Ⅲb级。在24个月时，rsRARP的无BCR生存率为89%（95%CI：79 - 100），aRARP为97%（92 - 100）（p = 0.42）。 结论：对于既往接受过TURP的患者，采用保留Retzius间隙的入路行RARP是可行且安全的。虽然长期尿控结果与aRARP相当，但rsRARP可能在即刻尿控恢复方面表现更好，这可能是由于更好地保留了与排尿功能相关的解剖结构。这些发现支持即使在TURP术后解剖结构具有手术挑战性的情况下也使用rsRARP。
未标注：甘油三酯/葡萄糖指数（TyG指数）是一种根据空腹甘油三酯（TG）和血糖水平得出的公式，已成为评估胰岛素抵抗（IR）的一种简单可靠的替代指标。本研究旨在评估TyG指数在预测肥胖和超重儿童不同糖代谢紊乱（GD）方面的潜在效用。这项前瞻性研究纳入了60名5至15岁的超重或肥胖儿童。他们被平均分为两组：第1组为肥胖儿童（BMI＞第95百分位数），第2组为超重儿童（BMI第85至95百分位数）。对照组由30名BMI正常的健康儿童组成，年龄和性别相匹配。对所有参与研究的儿童测量了TG、空腹血糖（FBG）、口服葡萄糖耐量试验、餐后2小时血糖、TyG指数、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）和糖化血红蛋白（HbA1c）。与对照组相比，第1组和第2组的TG、HbA1c、FBG和TyG指数均显著升高。TyG指数与（HbA1C、FBG、HOMA IR和餐后2小时血糖）之间存在强正相关。TyG指数对2型糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损和IR具有较强的预测能力，其截断值分别为4.57、4.52、4.43和4.34。这些截断值对应的敏感度分别为100%、100%、88.9%和71.4%，特异度分别为95.3%、95.1%、88.3%和100%。 结论：TyG指数是检测肥胖和超重儿童不同糖代谢紊乱的一个有前景且可靠的指标。 已知信息：•甘油三酯/葡萄糖指数（TyG指数）是一种根据空腹甘油三酯（TG）和血糖水平得出的公式，已成为评估儿科和成人胰岛素抵抗（IR）的一种简单可靠的替代指标。 新发现：•我们首次研究了TyG指数在预测肥胖和超重儿童不同糖代谢紊乱（GD）方面的潜在效用，如2型糖尿病（T2DM）、糖耐量受损、空腹血糖受损以及IR。•我们发现TyG指数是检测肥胖和超重儿童不同糖代谢紊乱的一个有前景且可靠的指标。
理论依据：失眠是影响癌症患者的常见问题。尽管针灸被广泛用作失眠的治疗选择，但其对癌症患者的疗效需要进行严格且最新的评估。 目的：评估针灸治疗癌症患者失眠的益处和危害。 检索方法：我们于2024年1月检索了Cochrane系统评价数据库、医学期刊数据库、荷兰医学文摘数据库、心理学文摘数据库以及其他五个数据库或试验注册库。 纳入标准：我们纳入了至少为期四周的随机对照试验（RCT），这些试验评估了针灸（定义为在特定穴位进针）治疗癌症患者失眠的效果。 结局指标：我们的结局指标包括通过失眠严重程度指数（ISI）测量的失眠严重程度、通过匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）测量的睡眠质量、不良事件以及睡眠日记结局，包括入睡潜伏期（SOL）、睡眠中觉醒时间（WASO）、总睡眠时间（TST）和睡眠效率（SE）。 偏倚风险：我们使用RoB 2工具评估偏倚风险。 合成方法：我们进行随机效应荟萃分析，以计算二分结局的风险比（RR）和连续结局的平均差（MD），并给出95%置信区间（CI）。我们使用GRADE评估证据的确定性，并根据最小重要差异（MID）解释连续结局的研究结果。 纳入研究：我们纳入了五项研究，共402名参与者。参与者主要为患有乳腺癌的女性，且大多数为接受原发性癌症治疗后的患者。 结果合成：我们确定了三项在干预结束时评估结局的比较。我们将证据的确定性评为非常低到中等，主要是由于偏倚风险以及小型研究中效应估计的不精确性。针灸与假针灸相比 由于证据确定性非常低，我们对所有结果都非常不确定。与假针灸相比，针灸对干预后ISI评分（MD -3.17，95% CI -10.39至4.05；MID -4.7分；2项研究，152名参与者；证据确定性非常低）和PSQI评分（MD -1.16，95% CI -3.53至1.22；MID -3分；2项研究，152名参与者；证据确定性非常低）可能几乎没有影响。针灸可能会增加不良事件的风险（RR 2.60，95% CI 0.98至6.90；1项研究，138名参与者；证据确定性非常低），但这个结果非常不确定。关于睡眠日记结局，与假针灸相比，针灸可能会非常轻微地改善干预后的SOL（MD -10.02分钟，95% CI -19.09至-0.94；MID 20分钟；2项研究，152名参与者；证据确定性非常低）和SE（MD 4.90%，95% CI 1.98至7.82；MID 10%；2项研究，152名参与者；证据确定性非常低）。它可能对TST有较大影响（MD 45.94分钟，95% CI -0.93至92.80；MID 15分钟；2项研究；152名参与者；证据确定性非常低），但这个结果非常不确定。关于WASO的数据不可用。没有任何结局既超过其MID又具有统计学意义。针灸与非活性对照相比 由于证据确定性非常低，我们对所有结果都非常不确定。与非活性对照相比，针灸可能会轻微降低干预后的ISI评分（MD -3.88，95% CI -7.25至-0.52；MID -4.7分；2项研究，46名参与者；证据确定性非常低）和PSQI评分（-2.20，95% CI -3.35至-1.04；MID -3分；3项研究，98名参与者；证据确定性非常低），但可能会增加不良事件的风险（RR 15.49，95% CI 2.12至113.10；2项研究，76名参与者；证据确定性非常低）。关于睡眠日记结局，针灸可能会轻微改善干预后的SOL（MD -15.61分钟，95% CI -29.23至-1.99；MID 20分钟；2项研究，46名参与者；证据确定性非常低）、TST（MD 34.61分钟，95% CI 12.54至56.69；MID 15分钟；2项研究，46名参与者；证据确定性非常低）和SE（MD 5.65，95% CI 0.99至10.32；MID 10%；2项研究，46名参与者；证据确定性非常低）。然而，它可能导致干预后WASO几乎没有差异（MD 5.70分钟，95% CI -17.25至28.65；1项研究，30名参与者；证据确定性非常低）。只有TST的改善超过了MID。针灸与失眠认知行为疗法（CBT-I）相比 与CBT-I相比，针灸可能会导致干预后ISI评分（MD 2.60，95% CI 1.13至4.07；1项研究，160名参与者；中等确定性证据）和PSQI评分（MD 1.51，95% CI 0.51至2.51；1项研究，160名参与者；中等确定性证据）略高（更差）。然而，它可能对不良事件几乎没有影响（RR 1.68，95% CI 0.59至4.79；1项研究；160名参与者；低确定性证据）。关于睡眠日记结局，与CBT-I相比，针灸可能会使干预后的SOL（MD 16.33分钟，95% CI 8.22至24.44；MID 10分钟；1项研究，160名参与者；中等确定性证据）和SE（MD -5.00%，95% CI -8.48至-1.52；MID 5%；1项研究，160名参与者；中等确定性证据）略有恶化，但可能会增加TST（MD 26.80分钟，95% CI 3.87至49.73；MID 15分钟；1项研究，160名参与者；中等确定性证据）。它可能对WASO几乎没有影响（MD 8.94分钟，95% CI -1.47至19.35；MID 15分钟；1项研究，160名参与者；中等确定性证据）。对SOL、TST和SE的影响达到了MID。 作者结论：基于非常低确定性的证据，与假针灸相比，针灸对失眠严重程度或睡眠质量可能几乎没有影响，尽管它可能会在一些睡眠日记指标上略有改善。相比之下，与非活性对照相比，针灸可能会减轻失眠严重程度，改善睡眠质量和大多数睡眠日记指标，但应考虑不良事件。这些发现主要来自对成年乳腺癌女性的研究。基于低到中等确定性的证据，与CBT-I相比，针灸在降低失眠严重程度、改善睡眠质量、SOL和SE方面可能效果较差。相反，针灸可能会改善TST。需要开展更大规模、方法学严谨的长期试验，纳入不同的癌症人群，以得出明确的结论。 资金来源：本研究由四川大学华西医院博士后科研基金（2025HXBH063）和中国中医科学院基本科研业务费（编号ZZ17-XRZ-113）资助。 注册信息：方案可通过doi.org/10.1002/14651858.CD015177获取。
综述目的：将人工智能（AI）融入毒理学标志着化学安全科学发生了深刻的范式转变。人工智能不再局限于自动化传统工作流程，而是正在重新定义我们评估风险、解释复杂生物数据以及为监管决策提供信息的方式。本文探讨了人工智能与其他新方法学（NAMs）的融合，强调了多模态学习、因果推断、可解释人工智能（xAI）、生成式建模和联邦学习等关键趋势。 最新发现：这些技术能够实现更符合人类需求、基于机制且符合伦理的毒理学预测，超越了基于动物方法的可重复性和可扩展性。然而，人工智能模型的动态性质对传统验证范式提出了挑战。为解决这一问题，我们引入了电子验证框架，该框架实施TREAT原则（可信度、可重复性、可解释性、适用性、透明度），并纳入了人工智能驱动的模块，用于参考化学品选择、虚拟研究模拟、机制交叉验证以及通过伴随代理进行验证后监测。伦理考量，包括偏差审计、公平性审计和参与式治理，也被视为负责任地采用人工智能的关键要素。人工智能增强而非取代人类判断的副驾驶模型的出现提供了一条务实的前进道路。基于2025年斯坦福人工智能指数的证据和近期的监管进展，我们认为，基础设施、经济和政策动力现在已与基于人工智能的毒理学在全球范围内的部署保持一致。该领域的未来不在于复制传统做法，而在于将毒理学重塑为一门适应性强、透明且基于伦理的科学，以提供更准确、包容和以人类为中心的安全评估。人工智能正在改变我们测试化学品安全性的方式。新的基于计算机的工具无需使用动物，就能更快、更准确且更符合伦理地预测物质如何影响人类健康。本文探讨了这些技术，如智能数据系统、能解释推理过程的模型，甚至运行模拟的人工智能“代理”，如何能改进毒理学。我们还引入了一个名为“电子验证”的新想法，它利用人工智能实时帮助验证这些方法，而不仅仅是一次性验证。这确保了模型与时俱进且可靠。但安全使用人工智能意味着要解决一些重大问题：我们能信任我们不完全理解的结果吗？我们如何防止数据中的不公平或偏差？我们建议采用一种“副驾驶”模型，即人工智能支持但不取代人类专家。通过更好的数据共享、强大的伦理规范和更明智的监督，人工智能可以帮助使化学品安全测试更加以人为本、公平且有效。
益生菌递送在维持细菌活力和实现胃肠道精准靶向方面面临挑战。在本研究中，采用电喷雾技术制备了包裹凝结芽孢杆菌（CB）的海藻酸钠微球（ALG MSs）。使用透明质酸（HA）对微球和CB表面进行修饰，以通过HA与CD44之间的受体-配体相互作用实现靶向递送。所得的CB@ALG MSs表现出69.23±7.30%的包封率和94.56±4.87%的消化后存活率。HA修饰分别使微球和CB对炎症性Caco-2细胞的粘附增强了2.7倍和2.3倍。体内荧光成像证实，在CD44过表达的炎症性结肠部位的靶向积累增加了1.7倍。口服CB@ALG MSs可减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎，提高短链脂肪酸水平，恢复屏障完整性，并改善肠道微生物平衡。该策略确保了益生菌的活力，并实现了针对炎症的结肠靶向递送，以用于先进的益生菌应用。
背景：围手术期糖皮质激素在全膝关节置换术（TKA）中越来越多地被用于优化术后恢复，先前的证据表明单侧TKA术后恶心呕吐（PONV）可能减少。然而，鉴于手术应激更大且缺乏原发性双侧全膝关节置换术（BTKA）的特定数据，其在原发性双侧全膝关节置换术中的安全性和有效性仍不确定，尤其是在疼痛缓解、血糖控制和PONV方面。本系统评价和荟萃分析旨在评估围手术期糖皮质激素对接受原发性BTKA患者这些结局的影响。 方法：按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）和Cochrane指南，截至2025年8月13日对PubMed、Web of Science和Scopus数据库进行了全面检索。纳入了比较围手术期糖皮质激素与安慰剂或标准护理的成年原发性双侧TKA患者的随机对照试验（RCT）。使用随机效应模型汇总数据，结果以平均差（MDs）或风险比（RRs）及95%置信区间（CIs）表示。该方案已在PROSPERO（CRD420251152310）注册。主要时间点为术后第1-3天的疼痛和麻醉后恢复室/术后第1天的血糖；分级优先考虑活动时的疼痛而非休息时的疼痛，以及峰值血糖值而非每日平均值。 结果：纳入了包含245例患者的5项RCT。糖皮质激素给药导致术后第1天静息时早期术后疼痛有统计学意义但程度较轻的减轻（视觉模拟评分法上MD≈-0.46，95%CI -0.80至-0.12；p=0.01），临床相关性有限，静脉和局部途径一致（亚组差异p=0.73），活动时也是如此（汇总MD=-1.06，95%CI -1.64至-0.49；p<0.001）。阿片类药物消耗量无显著减少（MD=-24.63mg，95%CI -99.25至50.00；p=0.52）。静脉注射糖皮质激素与术后血糖水平短暂升高相关（汇总MD=22.19mg/dL，95%CI 12.35至32.02；p<0.001），但伤口并发症（RR=1.14，95%CI 0.41至3.17；p=0.80）或感染率（RR=1.00，95%CI 0.18至5.69；p=1.0）无显著增加。使用糖皮质激素对PONV（恶心：RR=1.00，95%CI 0.48至2.07，p=1.00；I²=0%；呕吐：RR=0.96，95%CI 0.65至1.42，p=0.84；I²=0%）、功能恢复或住院时间无显著影响。 结论：围手术期糖皮质激素似乎可减轻双侧全膝关节置换术（BTKA）术后早期疼痛，尤其是与局部浸润镇痛（LIA）联合使用时，且不增加并发症。然而，尽管先前有证据表明单侧TKA中PONV减少，但在BTKA中未观察到对PONV、阿片类药物使用或功能结局有显著影响，静脉给药可能会出现短暂高血糖。在糖皮质激素可被视为术后加速康复（ERAS）方案的标准组成部分之前，有必要进行进一步高质量的BTKA特异性随机对照试验。
本研究旨在基于网络药理学、分子对接分析和分子动力学模拟，确定速眠乐 -4（SGML -4）治疗失眠的活性成分、相关靶标途径，并探讨其潜在作用机制。从中药系统药理学、草药资源和《中药大辞典》数据库中检索SGML -4的活性化合物。使用SwissTargetPrediction平台预测其潜在靶点，同时从GeneCards、《人类孟德尔遗传在线》、治疗靶点数据库、药物银行和PharmGKB收集已知的失眠相关靶点。然后确定化合物相关靶点的交集。接下来，使用STRING在线平台和Cytoscape 3.10.3软件构建并可视化蛋白质 - 蛋白质相互作用网络。使用DAVID平台进行基因本体论和京都基因与基因组百科全书途径富集分析。基于这些分析，选择速眠乐IV的关键靶点和主要活性化合物进行分子对接研究，使用AutoDock软件评估它们的潜在相互作用。最后，使用GROMACS软件进行分子动力学模拟，以评估蛋白质 - 化合物复合物的稳定性。共鉴定出106种活性化合物和364个重叠靶点。木犀草素、松属素、胡椒碱、石蒜胺碱和芹菜素显示出最高的度值，AKT1、甘油醛 -3 -磷酸脱氢酶、肿瘤坏死因子、白蛋白和表皮生长因子受体（EGFR）被确定为核心靶点。基因本体论分析表明在化学突触传递和G蛋白偶联受体信号传导方面富集。京都基因与基因组百科全书分析揭示血清素能突触和钙信号传导是主要途径。分子对接显示活性化合物与靶点之间有很强的结合亲和力，特别是EGFR，它形成了稳定的氢键。分子动力学证实了EGFR与芹菜素、木犀草素和胡椒碱之间的稳定相互作用。SGML -4通过多靶点和多途径机制发挥抗失眠作用。芹菜素、木犀草素和胡椒碱是核心活性成分，EGFR被确定为中心靶点，可能通过血清素能突触和钙信号传导途径发挥作用。
透明眼组织对光线的折射将物体图像聚焦在光感受器外段以实现视觉感知。为增强这种聚光功能，夜行性哺乳动物视杆细胞中的异染色质会适应性地组织成一个中央团块，其作用类似于一个微型会聚透镜。然而，其他视网膜细胞的核结构是否以及如何影响脊椎动物的视觉仍然未知。在这里，我们在透射电子显微镜（TEM）下检查斑马鱼视网膜中的染色质组织模式，并将它们与其他脊椎动物的模式进行比较。在脊椎动物的外视网膜细胞中，染色质以各种模式分离为折射性更强的异染色质和折射性较弱的常染色质，我们现在将它们统称为“双染色质”。相比之下，在内视网膜细胞中，染色质呈现出均匀的结构，在透射电子显微镜下观察不到异染色质和常染色质之间的明显区别；因此我们将这种染色质称为“单染色质”。“倒置”脊椎动物视网膜中的单染色质结构在头足类动物和腹足类动物的“外翻”视网膜中以及脊椎动物的非视觉感觉系统中均不保守。根据基本光学原理，我们推断异质性双染色质可能比同质性单染色质使光线发生更大的畸变。考虑到双染色质核结构可能比单染色质更有利于基因表达，我们提出脊椎动物视网膜中单染色质和双染色质在空间上的差异利用是一种折衷的进化视觉适应，以平衡转录组适应性和光学清晰度对核结构的相互冲突的要求。
当前的三维重建方法采用固定权重融合策略，忽略了文物古迹的局部表面特征。本研究为浙江木雕文物引入了一种自适应跨模态深度学习框架，其特点是具有表面复杂性感知门控网络，该网络可根据局部信息含量动态加权几何和视觉模态。该方法在一个新构建的数据集上得到验证，该数据集包含300个使用混合激光扫描和八相机RGB-D阵列捕获的带注释文物。实验结果表明，该框架实现了0.52毫米的倒角距离和86.7%的F分数，比三维高斯溅射分别提高了20%和6.8%，而语义分割达到了76.3%的平均交并比，比仅使用点云的方法高出11.7%，在保留复杂的镂空结构和浮雕图案方面表现尤为出色。自适应融合策略通过数学原理的模态加权成功解决了木雕表面的异质性问题，为文物重建精度建立了新的基准。该框架使博物馆和文物保护机构能够以前所未有的精度记录藏品，同时保持语义上下文，通过自动编目和定量劣化评估促进传统工艺教育的虚拟学徒系统和智能文物资源管理。
背景：与传统化疗相比，基于帕博利珠单抗的化疗免疫疗法（Pembro）以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（无论是否联合两个周期的铂类双联化疗，即Nivo+Ipi）可改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率。然而，用于选择最佳免疫疗法的生物标志物仍不明确。本研究旨在评估肿瘤细胞和免疫细胞（ICs）上程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达是否能指导晚期NSCLC的一线免疫治疗。 方法：这项多中心观察性研究回顾性分析了接受一线Pembro或Nivo+Ipi治疗且肿瘤（肿瘤比例评分（TPS），22C3）和ICs评分（SP142）可评估的PD-L1表达的NSCLC患者。此外，对两种检测方法均有可用PD-L1表达状态的未经治疗的NSCLC患者进行了全外显子组和RNA测序。 结果：2019年至2023年期间，共纳入198例患者（Pembro/Nivo+Ipi：137/61）。在Pembro队列中，高TPS（≥50%）患者的无进展生存期（PFS）显著长于低TPS（<50%）患者（中位PFS（mPFS，月）：8.1对7.1；p=0.02），而IC评分无预测价值。在Nivo+Ipi队列中，高IC评分（≥1）与比低IC评分（0）更长的PFS相关（mPFS：7.7对2.8；p=0.04），而TPS无影响。在低TPS/高IC评分患者中，Nivo+Ipi的PFS长于Pembro（mPFS：12.4对6.6；受限平均生存时间（RMST）/RMST（24个月）=1.5；p=0.049）。对152例NSCLC样本进行的多组学分析表明，低TPS/高IC评分的肿瘤表现出与高TPS肿瘤相当的激活的肿瘤免疫微环境。然而，在这些PD-L1表型中，这些肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）和调节性T细胞（T）比例显著最高（中位TMB（突变/Mb）：低TPS/低IC评分肿瘤中为1.6，低TPS/高IC评分中为18.2，高TPS/任何IC评分中为1.9；中位T比例（×10）：分别为0.0、0.2和0.0），支持在该亚组中除程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1抑制外，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4阻断可能带来的益处。 结论：由于独特的基因组和免疫学特征，包括高TMB和T比例，低TPS/高IC评分的NSCLC患者可能从Nivo+Ipi中比从Pembro中获益更多。
在细胞中精确控制蛋白质特异性O-连接的N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation）仍然是一项重大挑战。化学诱导邻近效应（CIP）提供了一条有前景的途径，但其在靶向蛋白质O-GlcNAcylation中的应用受到限制，因为缺乏能够在不抑制其催化功能的情况下结合O-GlcNAc转移酶（OGT）的配体。在这里，我们利用配体导向释放化学（LDR）将一种有效的OGT抑制剂重新设计成一种非抑制性共价探针。所得配体在保留OGT酶活性的同时共价标记OGT。基于这个支架，我们开发了一种自组装的O-GlcNAcylation靶向嵌合体（OGTAC），它在活细胞中将OGT募集到其天然底物酪蛋白激酶IIα（CK2α）上，选择性地提高CK2α的O-GlcNAcylation水平，而不影响整体修饰水平。这类新型的自组装嵌合体通过共价结合OGT来诱导蛋白质特异性的O-GlcNAcylation，为在活细胞中剖析和控制这种重要修饰提供了一个通用平台。我们的发现为下一代OGTACs以及用于靶向调节O-GlcNAc信号传导的相关治疗策略打开了大门。
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