胶质母细胞瘤（GBM）的特点是进展迅速、呈浸润性生长模式且复发率高。GBM的一个决定性特征是存在空间和功能上不同的细胞龛，恶性细胞在其中与构成肿瘤微环境的细胞类型进行旁分泌串扰。在这里，我们确定周细胞是肿瘤实质内最活跃的旁分泌信号枢纽。通过基因工程去除周细胞会导致肿瘤进展加速和生存期缩短。机制研究表明，周细胞缺乏会重塑内皮细胞并影响免疫细胞格局，加剧肿瘤细胞侵袭和免疫抑制。具体而言，缺乏周细胞的内皮细胞会招募向免疫抑制表型极化的血管周围肿瘤相关巨噬细胞。招募的巨噬细胞表达肝细胞生长因子，这会增强其受体酪氨酸激酶MET在由关键表型调节因子Fosl1驱动的具有明显间充质亚型的GBM细胞上的激活。事实上，表达MET的GBM细胞的原位植入证实了它们卓越的肿瘤起始和侵袭能力。因此，周细胞通过协调肿瘤抑制微环境代表了GBM发展的关键调节因子，突出了在治疗中保留它们的重要性。
我们认知的一项关键能力是对物体及其运动的感知。通过在空间和时间上对物体进行关联，我们能够感知到物体在移动。即便物体并非持续呈现，这种情况也有可能发生，比如在像特纳斯展示（Ternus display）这样的似动显示中，该展示由两组刺激组成，向左或向右移动，两组刺激之间有可变的刺激间隔（ISI）。这是一种具有模糊性的展示，根据随时间关联的是哪些刺激，它既可以被感知为两个刺激都匀速向右移动（组运动），也可以被感知为一个刺激穿过静止的中间刺激（元素运动）。看到哪种感知可能会受到ISI和刺激特征的影响。先前的实验表明，特纳斯效应在听觉模态中也存在，并且听觉特纳斯效应同样依赖于ISI。这首次表明，对应关系在视觉和听觉模态中可能以类似的方式起作用。为了进一步验证这一想法，我们通过使用一个高音和一个低音正弦波作为特纳斯刺激来创建基于频率的偏差，以此研究听觉特纳斯效应是否依赖于刺激特征。这种偏差与元素运动感知或组运动感知都是兼容的。我们的结果表明，除了ISI效应之外，这种特征偏差也有影响，这表明视觉和听觉模态可能都使用相同的机制在空间和时间上关联物体。
眼睑皮肤是外部环境与眼表之间独特的解剖学和免疫学界面。由于其结构精细、血管密集且持续暴露于微生物和环境抗原中，它是炎症和自身免疫过程的主要靶点。本综述旨在综合当前对眼睑皮肤炎症的分子见解，尤其着重于自身免疫机制。我们讨论自身免疫性疾病，如瘢痕性类天疱疮、天疱疮、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及甲状腺相关眼病，重点关注辅助性T细胞亚群、促炎细胞因子（白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-17、肿瘤坏死因子-α）和自身抗体介导的补体激活的作用。我们还进一步探讨眼周微生物群和睑板腺功能障碍的影响。文中突出了诊断方面的进展，包括共聚焦显微镜检查、体内分子成像和泪液蛋白质组学，以及新兴的靶向治疗方法，如针对白细胞介素-17、肿瘤坏死因子-α和B细胞活性的生物制剂和小分子药物。最后，我们提出了精准医学方法的未来展望，整合组学技术和基于微生物群的疗法，以推进眼睑皮肤炎症的个性化管理。
背景：糖尿病对美国不同亚群体的影响存在差异，但非西班牙裔多种族成年人在流行病学研究中的代表性不足。本研究旨在探讨该人群中糖尿病的行为和社会人口学预测因素。 方法：我们使用横断面设计分析了2023年行为危险因素监测系统（BRFSS）的数据，该设计纳入了调查权重、分层和主要抽样单位。采用二元逻辑回归来确定糖尿病的预测因素，包括多变量分析中双变量模型中P≤0.20的变量。报告了调整后的优势比（AOR）及其95%置信区间（CI）。 结果：该研究共纳入6429名参与者。肥胖（AOR = 4.16；95% CI：3.33，33.23）、超重（AOR = 2.05；1.62，2.60）、总体健康状况差（AOR = 2.82；2.38，38.35）、年龄≥65岁（AOR = 3.08；2.60，3.65）、男性（AOR = 1.34；1.15，1.58）和医疗保险（AOR = 2.14；1.35，3.61）与糖尿病的较高发病几率相关。体育活动（AOR = 0.76；0.64，0.90）和饮酒（AOR = 0.55；0.47，47.65）与糖尿病的较低发病几率相关。调整后吸烟状况无显著关联。 结论：在非西班牙裔多种族成年人中，肥胖和年龄较大等因素会增加患糖尿病的风险，而体育活动和饮酒则具有保护作用。这些发现表明，当前的糖尿病预防策略适用于该亚群体，公共卫生举措应优先将其纳入宣传、筛查和干预工作中。
在电化学传感、纳米材料工程和人工智能融合的推动下，非法药物检测正进入一个变革性的时代。传统的分析方法尽管精确，但越来越无法满足实时、现场和个性化监测的需求。近年来，电化学生物传感器已成为一类具有颠覆性的技术，能够弥补这一差距，提供结合了分子特异性、快速响应以及对多种生物基质适应性的小型化平台。这篇综述抓住了当前为检测精神活性物质而开发先进电化学系统的发展势头，特别关注阿片类药物、兴奋剂、大麻素和约会强奸药物。我们强调了高表面积纳米材料（如MXenes、碳纳米结构、金属有机框架）和可编程生物识别界面（如适体、合成聚合物）的整合如何重新定义了药物传感器的灵敏度、选择性和稳定性。除了材料创新，我们还探讨了现代传感策略如何被重新用于灵活、可穿戴的形式，并与人工智能驱动的数据分析无缝结合，以实现智能、自主传感。关键技术挑战，包括信号干扰、污染、多分析物辨别和监管转化，与防污涂层、多重识别化学和人工智能辅助校准等新兴解决方案一起得到了批判性评估。展望未来，我们概述了向分散式、用户可适应的药物传感平台的范式转变，这可能会从根本上改善法医准备、临床毒理学和公共卫生监测。前进的道路在于将这些创新转化为能够满足现代药物监测生态系统复杂需求的强大的、可现场部署的设备。
作为最常见的持续性心律失常，房颤（AF）在其分子驱动因素方面仍未得到充分表征。本研究旨在系统地确定关键分子决定因素，并描绘其控制房颤发病机制的调控网络。通过整合转录组学和单细胞分析，我们确定ETV1为潜在的房颤相关调节因子。通过体外和体内的功能获得和功能丧失实验，结合ERK1/2-RSK3途径的药理学调节和全面的心脏表型分析进行功能验证。发现ETV1在房颤患者的心肌细胞中显著过表达。ERK1/2-RSK3-ETV1轴的激活诱导了房颤的标志性特征，包括心肌纤维化、电重构和钙调节异常。ETV1的抑制或基因消融可逆转这些表型，并降低体内房颤易感性。我们的研究结果确定ETV1是房颤发病机制的核心调节因子，通过自我强化的ERK1/2-RSK3-ETV1信号回路发挥作用。靶向这个上游轴提供了一种有前景的治疗策略，不同于传统的下游调节方法。
目的：本研究旨在评估和比较五个大语言模型（LLM）在复杂神经眼科病例中的诊断推理能力。我们评估了GPT-o1 Pro、GPT-4o、谷歌Gemini、Grok 2和渊思在处理与神经眼科相关临床场景时的表现。 方法：从六个复杂神经眼科病例中提取出18个临床场景，呈现给五个大语言模型：GPT-o1 Pro、GPT-4o、谷歌Gemini、Grok 2和渊思。使用修订后的IDEA（R-IDEA）评估工具对这些模型生成的回答进行评估。高质量回答的R-IDEA分数范围为6至10分，“优秀”回答定义为得分在8至10分之间。此外，使用可读性工具根据单词数量评估每个回答的简洁性。 结果：GPT-o1 Pro（8.80）在R-IDEA分数上显著优于GPT-4o（6.80）和Grok 2（6.94）（p=0.001）。它获得了100%的高质量回答，相比之下，GPT-4o为72.2%，Grok 2为77.8%，Gemini和渊思均为83.3%（p=0.175）。关于“优秀”回答，GPT-o1 Pro有88.9%的回答被评为优秀，显著优于其他模型：GPT-4o为27.8%，Grok 2为38.9%，Gemini和渊思均为55.6%（p=0.003）。GPT-o1 Pro使用的单词最少，与GPT-4o（p<0.001）和Gemini（p=0.032）相比有显著差异。 结论：该研究强调了ChatGPT-o1 Pro在神经眼科方面与其他大语言模型相比具有卓越的临床推理能力，凸显了其在这一复杂领域增强诊断过程的潜力。
质粒如今是抗菌素耐药性的主要载体，但我们对抗生素的人类工业化如何影响其进化的理解，因缺乏抗生素时代（PAE）之前的数据而受到限制。通过研究1917年至1954年间采样和分离的临床相关细菌中的质粒，并将它们与现代质粒进行比较，我们捕捉到了100多年的进化历程。我们发现，尽管几乎所有PAE质粒都没有耐药基因，而且大多数从未获得过耐药基因，但少数质粒进化后推动了革兰氏阴性菌对一线和最后手段抗生素耐药性的全球传播。现代质粒通过复杂的微进化和融合事件，进化成了一组独特的、高度重组、多复制子、自我传递的质粒，如今它们对耐药性传播乃至人类健康构成了最高风险。
背景与目的：乳腺癌复发风险受与肥胖及饮食相关的代谢和激素因素的强烈影响。饮食、雄激素与乳腺癌-5（DIANA-5）随机对照试验主要旨在测试坚持地中海/宏量营养素饮食并结合适度体育活动是否能降低乳腺癌复发风险。在对DIANA-5试验的本次二次分析中，我们研究了饮食摄入、人体测量学、代谢和激素谱之间的关联，检验了干预一年后代谢和激素参数的改善是由推荐食物摄入量增加（“推荐食物评分”）和身体成分测量变化介导的这一假设。 方法：总共1542名患有早期乳腺癌且存在一种或多种内分泌/代谢风险因素的女性被随机分配接受标准健康生活方式建议（n = 773）或强化支持，包括饮食咨询、烹饪课程和适度体育活动强化（n = 769）。在基线和12个月后评估人体测量学（体重指数[BMI]、腰围[WC]、脂肪量/去脂体重比[FM/FFM]）、代谢（血糖、胰岛素、HOMA指数、总胆固醇、甘油三酯、代谢综合征）和激素（睾酮）终点指标。使用SPSS 23版本和SPSS的PROCESS宏v.4.0测试“推荐食物评分”以及WC或FM/FFM对代谢和激素变化的潜在中介效应。 结果：干预组和对照组分别有604名和551名女性可用于中介分析。饮食干预改善了所有人体测量学、代谢和激素指标。“推荐食物评分”与WC共同介导了干预对血糖影响的73%、对胰岛素影响的67%、对HOMA指数影响的70%、对总胆固醇影响的96%以及对代谢综合征影响的86%。以“推荐食物评分”和FM/FFM作为中介，介导比例分别为血糖86%、胰岛素73%、HOMA指数78%、总胆固醇126%以及代谢综合征66%。WC和FM/FFM对甘油三酯变化的中介效应要弱得多（分别为38%和37%）。对于所有结局和所有中介变量，至少有一条路径的p值<0.05。 结论：DIANA-5生活方式干预的大部分益处是由饮食依从性以及WC和FM/FFM的降低介导的。对代谢综合征、血糖和糖耐量介导的效应比例高到足以表明这些是主要效应因素。甘油三酯血水平的结果表明应进一步研究可能的机制，可能是体育活动和能量摄入。 临床试验注册号：NCT05019989。可在以下网址获取：https://clinicaltrials.gov/search?cond=NCT05019989 。
肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的异质性已得到认可，但TANs的不同细胞状态如何出现、演变、分布以及影响癌症免疫治疗疗效仍不清楚。通过单细胞RNA测序、空间转录组学和基因操作，我们发现抗PDL1 + CD40激动剂免疫疗法可在TANs中诱导干扰素反应，使其在鳞状细胞癌（SCCs）中重新获得抗肿瘤活性。相比之下，位于肿瘤-基质界面的TANs可维持其免疫抑制状态。重要的是，我们在肿瘤-基质界面鉴定出一组SOX2肿瘤起始干细胞（tSCs），它们上调脂肪酸去饱和酶1（Fads1）以产生花生四烯酸（AA）。这种tSC特异性途径增强了TANs中的前列腺素E（PGE）信号传导，这可能会破坏干扰素反应并阻止TANs中干扰素诱导的抗肿瘤功能。通过微调中性粒细胞的可塑性，tSCs塑造了中性粒细胞的异质性，并塑造了一个保护性微环境，使其能够在免疫治疗中存活并导致癌症复发。
在阿尔茨海默病（AD）中，纤维状tau蛋白病变是神经退行性变和皮质萎缩的关键驱动因素。然而，新出现的证据表明，tau蛋白聚集体也会导致白质（WM）损伤。具体而言，生理状态下的tau蛋白可稳定轴突内的微管，而过度磷酸化的tau蛋白则会破坏微管的完整性，继而导致神经元内tau蛋白聚集、神经元连接中断和轴突变性。因此，我们研究了皮质tau蛋白是否会促进AD中相连WM区域的萎缩。为此，我们纳入了186例来自阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）的AD谱系中淀粉样蛋白阳性（Aβ+）患者以及102例认知正常（CN）的淀粉样蛋白阴性（Aβ-）参与者，他们均有基线淀粉样蛋白PET、tau蛋白PET和T1加权MRI数据。138名参与者的子集可获得纵向tau蛋白PET和MRI（约2年）数据，以评估tau蛋白积累与WM萎缩随时间的关系。为进行重复验证，我们纳入了来自A4/LEARN队列的378/60例CN Aβ+/Aβ-参与者，他们有基线淀粉样蛋白PET、tau蛋白PET和T1加权MRI数据，其中141/4例CN Aβ+/Aβ-受试者的子集有大约5年的纵向tau蛋白PET和MRI数据。从脑网络图谱的210个皮质区域提取皮质tau蛋白PET标准化摄取值比率。此外，我们使用基于扩散MRI的纤维束成像模板，通过分割的T1加权MRI来确定与皮质区域相连的纤维束的WM体积。使用线性回归，我们测试了基线时较高的皮质tau蛋白PET是否与以下因素相关：（i）较低的基线WM体积；（ii）随时间更快的WM体积损失；以及（iii）更快的纵向tau蛋白PET增加是否与更快的WM损失平行。测试反向模型以检查基线WM萎缩是否预测相连区域随后更快的tau蛋白PET增加。模型对年龄、性别、颅内体积、WM高信号体积、载脂蛋白E4状态和整体淀粉样蛋白PET进行了校正。在ADNI参与者中，颞叶区域基线皮质tau蛋白PET升高与相邻区域较低的基线WM体积相关，在整个AD谱系患者中影响更明显，而在临床前A4/LEARN样本中相关性较弱。在两个样本中，较高的基线颞顶叶tau蛋白PET和随时间更快的tau蛋白PET增加均与相连WM区域加速的体积损失显著相关，这在AD谱系个体中尤为明显。重要的是，基线WM体积并未预测相邻皮质区域随后的tau蛋白PET变化率，这表明纤维状tau蛋白与随后的WM变性之间存在单向关系。总之，我们的研究结果表明，皮质tau蛋白积累会促进AD中相邻WM区域的萎缩，突出表明tau蛋白诱导的轴突变性以及潜在的神经元连接中断可能在疾病进展中起关键作用。
背景：前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，晚期或转移性疾病仍然是主要的治疗挑战。染色体结构域解旋酶DNA结合蛋白1样（CHD1L）在多种癌症类型中被认为是致癌驱动因素，但其在前列腺癌发病机制中的作用尚未完全明确。本研究的目的是探讨CHD1L在前列腺癌中的生物学意义，并评估其选择性抑制剂OTI-611的治疗潜力。 方法：进行生物信息学分析以评估CHD1L在PCa患者中的表达及预后意义。在体外，使用CCK-8、集落形成、流式细胞术、Transwell实验评估细胞活力、细胞周期进程、凋亡以及迁移/侵袭能力。通过裸鼠异种移植模型评估OTI-611的体内治疗潜力。分别通过蛋白质印迹法和qPCR测定蛋白质和mRNA水平。使用SynergyFinder 3.0确定OTI-611与多西他赛的协同作用。 结果：我们证明CHD1L在PCa患者中显著上调，并与不良预后相关。CHD1L的基因敲低显著抑制PCa细胞增殖并诱导凋亡。此外，小分子OTI-611对CHD1L的抑制在体外和体内均显著抑制PCa细胞增殖、迁移和侵袭，并诱导凋亡。机制上，抑制CHD1L诱导FOXO3（一种经典转录因子）及其下游靶点PUMA（一种关键的凋亡诱导因子）的表达。限制FOXO3的表达显著逆转OTI-611诱导的抗肿瘤作用。此外，OTI-611与多西他赛协同作用以增强凋亡性细胞死亡，为克服多西他赛耐药性提供了一种有前景的策略。 结论：我们的研究表明CHD1L在前列腺癌中明显上调并促进肿瘤进展。用选择性抑制剂OTI-611对CHD1L进行药理学抑制可显著抑制增殖、迁移和侵袭，同时在体外和体内诱导凋亡。机制上，这些作用是通过激活FOXO3-PUMA轴介导的，因为抑制FOXO3可消除OTI-611诱导的凋亡。此外，OTI-611与多西他赛表现出强大的协同作用，增强凋亡性细胞死亡，并为提高前列腺癌的治疗效果提供了一种潜在策略。
免疫疗法重塑了肿瘤微环境与癌症干细胞之间的相互作用。在本期《癌细胞》杂志中，郭等人揭示，SOX2肿瘤起始干细胞会对中性粒细胞进行重编程，而这些中性粒细胞在免疫疗法后会阻断干扰素诱导的重编程，从而在肿瘤-基质界面维持其促肿瘤表型。
背景：肺动脉内皮细胞（PAECs）的早期凋亡是血管重塑和肺动脉高压（PH）的驱动因素，但其调控机制尚不清楚。作用于RNA 1的腺苷脱氨酶（ADAR1，基因名）是一种RNA编辑酶，可将RNA转录本中的腺苷转化为肌苷（A到I），并参与RNA代谢。虽然ADAR1介导的RNA编辑缺陷会刺激细胞先天免疫信号传导并促进凋亡，但调控PAEC存活的确切ADAR1 RNA编辑靶点和下游机制尚不清楚。我们试图确定控制PH中肺内皮病理表型的ADAR1依赖性RNA编辑的功能和靶点。 方法：分别通过免疫荧光染色和单细胞RNA测序评估人PAH肺组织中ADAR1或夜蛋白（NOCT）的表达以及A到I的RNA编辑水平。在慢性缺氧诱导的PH体内模型中研究携带人错义突变和基因缺失并带有白细胞介素-6（il6）转基因的小鼠。 结果：ADAR1表达在人和小鼠PH的肺血管内皮和肺组织中下调。PAH患者和缺氧PH小鼠肺组织中的整体A到I RNA编辑减少。在体外，作为PH触发因素的缺氧会下调PAECs中的ADAR1。昼夜节律基因被确定为直接的ADAR1靶点，其在3'非翻译区携带两个活跃的A到I RNA编辑位点。在人PAH肺组织中，NOCT编辑水平降低，而NOCT蛋白水平升高。相应地，在体外，NOCT沉默会增加mRNA水平，从而诱导dsRNA-MDA5感知干扰素信号传导和PAEC凋亡。重要的是，NOCT沉默可逆转这些变化。强制表达NOCT可模拟ADAR1敲低的效果，上调干扰素信号分子并增加凋亡。携带人突变的慢性缺氧PH小鼠表现出更严重的PH。强制腺相关病毒（AAV）表达NOCT可改善大鼠中野百合碱诱导的PH。基因缺失NOCT可减轻缺氧表达il6的转基因PH小鼠中的PH，强调了NOCT在PH发病机制中的关键作用。 结论：缺氧诱导的ADAR1缺陷会上调NOCT表达，从而诱导PAEC干扰素信号传导激活、PAEC凋亡和PH。本研究为针对ADAR1-NOCT轴进行更有效的PH诊断和治疗提供了动力。
目的：本研究旨在调查长期暴露于高温和工业化学品环境中的石化工人代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的发病机制，采用可解释的机器学习方法识别协同风险因素。 方法：对1277名石化工人进行了一项巢式病例对照研究（平均随访时间：8.20±1.17年）。共347例MAFLD病例与930名对照（1:4比例）按年龄（±5岁）和性别进行匹配。对人口统计学、职业和临床数据进行了分析。经过Relief-F特征选择后，对包括极端梯度提升（XGBoost）、轻量级梯度提升机（LightGBM）、随机森林（RF）、自适应提升（AdaBoost）、梯度提升决策树（GBDT）、高斯朴素贝叶斯（GNB）、多层感知器（MLP）、支持向量机（SVM）和决策树（DT）在内的9种机器学习算法进行了优化，以预测MAFLD。使用受试者工作特征曲线下面积（AUC-ROC）分析和DeLong检验进行严格的模型性能评估，以进行统计比较。SHAP值用于模型可解释性分析。 结果：多变量分析显示，长期热暴露（>10年）与柴油（OR = 2.31，χ² = 9.407，P = 0.009）或聚乙烯粉尘（OR = 2.78，χ² = 10.645，P = 0.005）联合暴露时，显著增加MAFLD风险。某些社会人口学因素也发挥了重要作用：丧偶/离婚工人患MAFLD的风险比已婚工人高1.89倍（χ² = 15.756，P < 0.001），高收入者（>40,000美元/年）的患病率高4.29倍（χ² = 129.155，P < 0.001）。XGBoost模型表现出更高的稳定性，训练AUC为0.919，验证AUC维持在0.761。与RF相比，XGBoost中观察到的性能下降相对较小（ΔAUC = 0.158），反映出更好的稳健性和抗过拟合能力。Shapley值分析显示内脏肥胖（0.412）、婚姻状况（0.387）和热-柴油联合暴露（0.218）是MAFLD风险的主要驱动因素。 结论：慢性职业性热暴露是石化工人患MAFLD的重要风险因素，尤其是与化学暴露联合时。
为了理解病毒感染及病毒与宿主的相互作用，用于追踪病毒感染进程的实时单细胞检测至关重要。许多传统检测方法对大量细胞进行单次测量取样，从而平均掉了病毒感染所固有的细胞间异质性。此外，传统检测方法通常需要细胞固定或裂解，将分析局限于单个时间点，并掩盖了感染的时空动态。我们开发了病毒感染实时成像（VIRIM）技术，一种实时可视化病毒单个RNA翻译过程的方法。VIRIM的单分子和活细胞特性使得在病毒蛋白和RNA水平仍然很低时就能检测病毒感染的最早事件，并能够研究病毒感染期间细胞间异质性的起源和后果。在此，我们提供VIRIM检测的详细步骤说明，包括设计、生产和验证VIRIM所需病毒的详细流程。此外，我们还提供了生成报告细胞系、进行延时成像以及分析荧光显微镜数据的指南。一旦建立起来，一个典型的VIRIM实验需要2至5天完成。
本研究旨在探讨二极管激光参数对可吸收喷砂介质（RBM）、喷砂大颗粒酸蚀（SLA）以及增材制造的Ti6Al4V钛表面的热响应和表面形态的影响，并确定表面类型是否会影响热分布和完整性，这在种植体周围炎治疗中具有临床相关性。共有144个经过三种不同表面处理的钛盘（RBM、SLA以及作为对照组的增材制造的Ti6Al4V），用940纳米二极管激光以不同功率水平（1瓦、2瓦、3瓦）、持续时间（30秒、60秒）和模式（连续、脉冲）进行照射。使用热成像记录表面温度。通过扫描电子显微镜（SEM）和能量色散X射线光谱（EDS）分析评估形态和元素变化。采用四向对齐秩变换方差分析（ART ANOVA）来分析变量的影响。所有测试变量均对温度升高有显著影响（p < 0.001）。RBM组表现出最高的峰值温度（3瓦脉冲模式，60秒时为185°C），而SLA表面始终显示出最低温度（1瓦连续模式，30秒时为39.9°C）。除了1瓦时，脉冲模式和更长的暴露时间会产生更高的温度，无论表面处理如何，1瓦时的温度升高最低。SEM图像显示在较高功率下表面有轻微变化，RBM表现出局部凹陷，SLA显示表面纹理有轻微破碎。EDS分析表明辐照后元素组成没有重大变化。该研究强调不同的钛表面类型对二极管激光照射的反应明显不同，RBM表面的热反应性更强。统一的激光方案可能不适用于所有种植体表面。在种植体周围炎治疗期间，仔细考虑功率、持续时间和表面特性对于避免潜在的热损伤至关重要。
背景：错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌对免疫检查点抑制剂表现出异常的反应性；然而，新辅助免疫治疗疗效的证据仍然有限。本综述汇总了所有评估非转移性dMMR/MSI-H结直肠癌新辅助免疫检查点阻断的前瞻性试验。 方法：本系统综述遵循PRISMA指南，并在PROSPERO数据库（CRD420251074066）中注册。对PubMed、Embase、CENTRAL和ClinicalTrials.gov进行了全面检索，直至2025年5月。本综述纳入了涉及II-III期dMMR/MSI-H结直肠腺癌成人患者新辅助免疫治疗的前瞻性干预研究。主要结局为病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）和临床完全缓解（cCR）。使用干预性非随机研究中的偏倚风险工具评估偏倚风险。 结果：纳入了8项前瞻性2期试验，共352例II-III期dMMR/MSI-H结直肠癌患者。pCR率在41%至90%之间，接受双重检查点阻断（纳武利尤单抗加伊匹木单抗：90% pCR，95% MPR）的结肠癌患者反应最高。在直肠癌中，接受多斯塔利单抗的患者（n = 16）中有100%以及接受卡瑞利珠单抗加阿帕替尼组的患者（n = 24/52）中有46%通过保留器官实现了cCR。在80%-95%的研究中观察到了MPR。3%-34%的患者发生了≥3级不良事件，未报告与治疗相关的死亡。在中位随访期（8-26个月），大多数队列的无病生存率超过98%。观察等待策略是持久的，临床完全缓解（cCR）的患者没有局部复发。 结论：新辅助免疫检查点抑制在dMMR/MSI-H结直肠癌中显示出高病理和临床缓解率，在选定的直肠癌患者中可实现器官保留。如果长期生活质量更优且毒性和成本与标准手术方法具有竞争力，新辅助免疫治疗可能成为MSI-H/dMMR结直肠癌主要治疗方法的替代选择。然而，在其常规临床应用之前，需要更长时间的随访、预测性生物标志物以及与 upfront手术的随机对照比较。
Coronaviruses represent a significant zoonotic threat, with host adaptation serving as a pivotal determinant of cross-species transmission. The bat-derived β-coronavirus HKU5 utilizes its spike (S) protein for receptor recognition and viral entry. Here, we report the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of the HKU5 S protein in a closed conformation. Two fatty acids are found in each protomer of the HKU5 S protein, which stabilize the S protein in the closed conformation. Furthermore, we solve the structure of the HKU5 receptor-binding domain (RBD) in complex with the peptidase domain (PD) of Pipistrellus abramus angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), uncovering a unique binding mode distinct from other coronaviruses that use ACE2 as their receptor. Evolutionary and functional analyses indicate that mutations in the RBD can modulate receptor-binding, while conservation and structural modeling suggest that HKU5 has the potential to cross the species barrier. Notably, we identify ACE2 orthologs in avian species, such as Pitta sordida, that support stable HKU5 RBD binding and interaction. Our functional assays, including pseudovirus entry and cell-cell fusion experiments, demonstrate that HKU5 can exploit ACE2 orthologs across species, providing molecular insights into its host adaptation and underscoring the importance of surveillance for this virus and its zoonotic risk.
OBJECTIVES: To evaluate the diagnostic performance of Angio-based fractional flow (Angio-FF) compared to the degree of stenosis (DS) in identifying symptomatic intracranial vertebrobasilar artery stenosis (IVBS) and assess its utility across lesion subgroups. MATERIALS AND METHODS: A retrospective analysis of patients with IVBS was conducted at our institution. Inclusion criteria included patients aged > 18 years with unilateral IVBS (40-90%) confirmed by digital subtraction angiography. Angio-FF was calculated using specialized software. Diagnostic accuracy, sensitivity, specificity, positive/negative predictive values (PPV/NPV), and the area under the curve (AUC) were compared between Angio-FF and DS. RESULTS: In 120 patients, 84 were symptomatic, and 36 were asymptomatic. The median Angio-FF value was significantly lower in symptomatic lesions (0.66 vs. 0.88, p < 0.001). Angio-FF showed superior diagnostic performance over DS in identifying symptomatic IVBS (AUC: 0.847 vs. 0.640; p < 0.001). The optimal Angio-FF cutoff value for distinguishing symptomatic IVBS was 0.74, with sensitivity, specificity, and accuracy of 71.4%, 86.1%, and 75.8%, respectively. Additionally, Angio-FF showed relatively good diagnostic performance across various lesion subgroups, including different lesion lengths, location, and DS. CONCLUSIONS: Angio-FF outperformed DS in identifying symptomatic IVBS. It may serve as a reliable tool for identifying symptomatic IVBS in diverse patient populations. KEY POINTS: Question Does Angio-based fractional flow (Angio-FF) provide superior diagnostic accuracy compared to the degree of stenosis alone in identifying symptomatic intracranial vertebrobasilar artery stenosis (IVBS)? Findings Angio-FF demonstrated superior diagnostic accuracy, with an optimal cutoff value of 0.74 and consistent performance across various lesion subgroups. Clinical relevance Angio-FF improves hemodynamic risk stratification in IVBS and may facilitate more individualized treatment strategies.
This study investigates the role of calreticulin (CRT) in intervertebral disc degeneration (IVDD) and elucidates its underlying mechanisms. CRT expression was markedly reduced in degenerated disc tissues, implicating its involvement in IVDD pathogenesis. Both in vitro and in vivo experiments were conducted to assess the effects of CRT on nucleus pulposus cell (NPC) pyroptosis, apoptosis, and mitochondrial function. Functional analyses demonstrated that CRT overexpression alleviated disc degeneration, inhibited pyroptotic cell death, and preserved mitochondrial integrity. Mechanistically, CRT promoted the clearance of damaged mitochondria through PINK1/Parkin-mediated mitophagy, restoring mitochondrial homeostasis and suppressing ROS accumulation and NLRP3 inflammasome activation. In vivo studies using an IVDD animal model further validated these protective effects, showing reduced disc degeneration and maintenance of extracellular matrix integrity. Recent studies have demonstrated the protective effect of CRT in IVDD. This study builds on these findings and investigates a novel mechanism through which CRT mediates its protective effects in IVDD. Specifically, our study identifies the involvement of PINK1/Parkin-mediated mitophagy in CRT's ability to preserve mitochondrial function and mitigate inflammation in NPCs, offering new insights into the molecular pathways underlying CRT's protective role in IVDD.
The ongoing challenges posed by COVID-19 have highlighted the need for multi-target therapeutic strategies addressing both acute immune responses and systemic complications. (Thunb.) Makino, a traditional herbal medicine rich in flavonoids and saponins, exhibits diverse pharmacological activities, including immunomodulatory and cardiovascular effects. In this study, we investigated the potential of as a complementary treatment for COVID-19 using a network pharmacology approach combined with molecular docking analysis. To delve into the therapeutic mechanisms of , we identified 59 active compounds and predicted 408 protein targets, of which 19 overlapped with COVID-19-associated genes, including , and . GO and KEGG enrichment analyses were conducted to determine relevant biological processes and pathways, focusing on cytokine signaling, inflammatory responses, and the renin-angiotensin system. Network analyses evaluated interactions of flavonoids and triterpenoid saponins with immunological, inflammatory, renin-angiotensin system, and host entry pathways. Molecular docking was performed to validate the binding affinities of key compounds to their predicted targets. The compound-target-pathway network revealed class-specific patterns: flavonoids primarily mapped to immuno-inflammatory nodes, whereas triterpenoid saponins were enriched for renin-angiotensin system/host-entry-related targets. Docking energies spanned -6.1 to -11.9 kcal/mol, with six compound-target pairs ≤ -10.0 kcal/mol. Notably, NOS2-rutin (-11.9 kcal/mol), NOS2-gypenoside LI (-11.6 kcal/mol), and ACE-gypenoside LI (-11.3 kcal/mol) showed the strongest affinities. These findings provide evidence that exerts therapeutic effects through the complementary actions of flavonoid and saponin components, each modulating distinct molecular pathways. This dual mechanistic potential underscores the value of as a versatile therapeutic for COVID-19 therapy.
目的：细胞焦亡与痛风的急性发作和自发缓解有关，但其具体调控机制尚不清楚。本研究旨在探讨X连锁DEAD盒解旋酶3（DDX3X）作为影响细胞焦亡的枢纽分子在调节痛风性炎症中的潜在作用。 方法：采用生物信息学分析来鉴定细胞焦亡和痛风相关基因及其潜在联系。用尿酸钠晶体刺激巨噬细胞（THP-1）（0、3、6、9、12小时）以构建痛风性炎症模型。检测DDX3X、白细胞介素-1β（IL-1β）和经典细胞焦亡途径分子。通过免疫荧光评估活性氧（ROS）水平以及DDX3X与NLRP3的共定位。为了确定DDX3X对细胞焦亡和痛风性炎症的影响，在敲低和过表达DDX3X后，通过蛋白质印迹法检测细胞焦亡关键基因和IL-1β。 结果：生物信息学证实细胞焦亡参与痛风，并鉴定出9个痛风-焦亡相关基因（Gout-PRGs）。对这9个Gout-PRGs的相关性分析表明，DDX3X与NLRP3密切相关。验证表明痛风患者外周血单个核细胞（PBMCs）中DDX3X表达升高。在体外痛风性炎症模型中，经典细胞焦亡途径分子和DDX3X的表达均呈现明显的非线性特征，并且与ROS积累和IL-1β表达呈平行趋势。免疫荧光结果显示DDX3X与NLRP3有明显的共定位。在氧化应激的早期（3小时）和晚期（9小时）敲低和过表达DDX3X后，NLRP3、IL-1β和细胞焦亡分子均呈现特征性变化。 结论：DDX3X可通过激活NLRP3炎性小体和介导巨噬细胞焦亡来调节痛风性炎症。
背景：黄芪多糖（APS）已被证明可减轻肌肉萎缩。本研究探讨了APS对D-半乳糖（D-gal）诱导的C2C12成肌细胞线粒体自噬的影响及其潜在机制。 方法：使用CCK-8法评估C2C12成肌细胞的细胞活力。为进一步阐明APS的作用，我们评估了有无O-连接N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT）时C2C12成肌细胞的骨骼肌细胞直径和线粒体自噬。采用肌球蛋白重链（MyHC）免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹分析。进行免疫共沉淀（Co-IP）实验和免疫荧光染色以检测OGT与PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）之间的相互作用。在体内，用D-半乳糖处理雄性C57BL/6 J小鼠以诱导肌肉减少症，并给予APS以评估其对肌肉功能和线粒体健康的影响。 结果：APS通过OGT诱导O-连接N-乙酰葡糖胺化促进体外线粒体自噬。敲低OGT显著削弱了APS的保护作用。OGT通过S425位点用O-连接N-乙酰葡糖胺修饰PINK1。在体内，APS治疗显著改善了D-半乳糖诱导的肌肉减少症小鼠的握力和肌肉质量。组织学分析显示腓肠肌纤维横截面积增加，蛋白质免疫印迹分析显示肌肉组织中LC3II、PINK1和帕金蛋白的表达增强。 结论：总体而言，APS促进OGT介导的O-连接N-乙酰葡糖胺化以稳定PINK1，从而促进体外D-半乳糖处理的C2C12成肌细胞中的线粒体自噬。在体内，APS改善了肌肉减少症小鼠模型的肌肉功能和线粒体健康。这些发现表明APS可能作为肌肉萎缩及相关病症的潜在治疗剂。
背景：单独进行自然杀伤（NK）细胞或T细胞的过继性转移需要较长的准备时间。我们开发了一种快速共培养系统，包括细胞因子诱导的记忆样NK（CIML NK）细胞和活化T细胞（Ac-T），以及肿瘤穿透肽iRGD。 方法：将外周血单个核细胞（PBMC）用白细胞介素（IL）-12/15/18预处理16小时，然后洗涤以诱导记忆NK表型。通过慢病毒转导产生K562-CD48-41BBL-mbIL-21细胞，并用作饲养细胞，从PBMC中扩增和激活NK细胞7天。在第7天，加入抗CD3单克隆抗体（OKT3）和抗CD28单克隆抗体（CD28.2），并过夜洗涤24小时。将iRGD修饰的CIML NK&Ac-T细胞（CIML NK&Ac-T-iRGD）的体外（细胞毒性、细胞因子）和体内（肿瘤抑制、生存）功能与未添加CD3/CD28的CIML NK&T-iRGD进行比较。 结果：我们建立了一个包含NK细胞和T细胞的一周快速共培养系统。该系统显著增加了细胞因子分泌，并对胃癌细胞系表现出强大的体外细胞毒性，在胃癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长并延长生存期。值得注意的是，iRGD修饰的CIML NK&Ac-T细胞比CIML NK&T细胞显示出更好的疗效。 结论：我们的数据表明，用于过继性细胞转移的iRGD修饰的CIML NK&Ac-T细胞快速共培养系统在胃癌中显示出强大的抗肿瘤作用。这种方法省时且节省成本，与传统NK细胞疗法相比具有更广泛的临床应用潜力。
背景：急性肺损伤（ALI）涉及严重的炎症和氧化应激。铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，免疫细胞浸润越来越被认为是ALI的核心机制。 方法：本研究将来自GEO的转录组和miRNA数据集与来自FerrDb的铁死亡相关基因集进行整合。应用差异表达、富集分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、单样本基因集富集分析（ssGSEA）和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建来鉴定关键基因。在小鼠脂多糖（LPS）诱导的ALI模型中，使用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质印迹法、肺损伤评估和铁死亡标志物分析进行实验验证。此外，进行双荧光素酶报告基因测定以验证miR-21a-5p与早期生长反应蛋白1（EGR1）3'非翻译区（UTR）的直接结合。 结果：22个铁死亡相关基因在炎症和白细胞介素-17信号通路中差异表达并富集。通过交叉PPI和WGCNA结果鉴定出5个关键基因（白细胞介素6、白细胞介素1β、金属蛋白酶组织抑制因子1、活化转录因子3和EGR1）。EGR1与免疫浸润呈正相关，并在LPS诱导的ALI中被验证为显著上调。敲低EGR1可减轻铁死亡，减少活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和铁积累，恢复谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和铁蛋白重链1（FTH1）的表达，并改善肺功能。铁死亡诱导剂埃拉斯汀可逆转这些保护作用。一个miRNA- mRNA网络表明小鼠miR-21a-5p调节EGR1，双荧光素酶报告基因测定进一步证实了miR-21a-5p与EGR1 3'UTR的直接结合。 结论：EGR1是连接LPS诱导的ALI中铁死亡和免疫细胞浸润的核心调节因子。靶向miR-21a-5p-EGR1轴可能为急性肺损伤提供新的诊断和治疗策略。
黑色素瘤是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，在中国患者中，肢端和黏膜亚型对免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性尤为明显。这种耐药性的一个关键驱动因素是糖酵解驱动的乳酸积累，它会形成一个免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。丹酚酸B（Sal B）是一种从丹参中提取的天然化合物，已显示出治疗前景，但其抗黑色素瘤机制在很大程度上仍不明确。在此，我们利用网络药理学预测了Sal B在黑色素瘤中的潜在核心靶点，并在A375细胞和异种移植小鼠模型中验证了Sal B的抗肿瘤作用。Sal B显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭，诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡，并抑制糖酵解活性。在体内，Sal B显著降低肿瘤生长，转录组分析显示免疫相关基因上调，包括肿瘤坏死因子（TNF）途径中的基因。一致地，Sal B治疗增加了自然杀伤（NK）细胞和CD8 T细胞的比例，表明它可能通过代谢重编程和免疫激活重塑TME。与单药ICI相比，Sal B具有双重代谢免疫调节作用，为中国患者中普遍存在的难治性黑色素瘤的综合免疫治疗提供了一条新途径。其天然来源和多靶点特性可能进一步降低毒性并提高治疗精准度，支持个性化治疗策略的开发。
流感相关肺曲霉病（IAPA）是一种严重的真菌二重感染，影响患有流感的重症患者。目前的治疗针对致病病原体，但未解决导致发病的宿主免疫反应失调问题。宿主导向的免疫疗法可以弥补这一治疗空白。在此，我们使用患者样本和IAPA小鼠模型研究了驱动IAPA的宿主-病原体因素。我们确定白细胞介素-1（IL-1）介导的炎症、中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外陷阱（NET）释放是IAPA发病机制的关键特征。这种炎症导致免疫失衡，中性粒细胞效应功能缺陷，包括活性氧生成（ROS）受损和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活化受损，从而损害针对曲霉的真菌宿主免疫反应，使其进入一个允许其生长的环境。用阿那白滞素阻断IL-1受体可减轻炎症和NET释放，恢复中性粒细胞中的ROS生成，并使流感病毒感染的小鼠免于侵袭性肺曲霉病。我们的研究结果强调了IL-1驱动的炎症在导致IAPA的免疫功能失调中的关键作用，并表明阿那白滞素是一种有前景的针对IAPA患者的免疫调节疗法。
目的：本研究旨在鉴定知母（AA）中可改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的活性化合物，并阐明其作用机制。 方法：使用高胆固醇饮食诱导的斑马鱼MASH模型进行筛选。随后在蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饲料诱导的小鼠模型和佛波酯诱导的原代中性粒细胞模型中评估活性成分和化合物。利用免疫细胞耗竭、网络药理学、转录组学、分子对接和表面等离子体共振（SPR）来确定靶点和途径。 结果：知母正丁醇提取物中的知母皂苷AIII（TA3）可显著改善MASH的病理特征。在小鼠中，TA3减少了脂质积累、肝损伤、炎症和中性粒细胞浸润。中性粒细胞耗竭研究证实，TA3主要通过靶向中性粒细胞发挥作用。它抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，这一作用在PAD4基因敲除小鼠中得到验证。综合分析确定S100A8为关键靶点；TA3直接与S100A8结合，破坏S100A8/A9异二聚体，随后抑制TLR4/NF-κB途径并减少活性氧生成。在敲低S100A8后，这些作用消失。 结论：TA3改善MASH的能力可能与S100A8的结合有关，S100A8可减弱NETosis和中性粒细胞浸润，并抑制TLR4/NF-κB途径的激活和活性氧生成。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性和致命性的原发性脑肿瘤，其特征是对包括手术切除、放疗、化疗和靶向药物在内的标准治疗产生耐药性。虽然嵌合抗原受体（CAR）工程化T（CAR-T）细胞疗法已成为一种有前景的GBM免疫治疗方法，但其应用仍受到肿瘤抗原逃逸、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、细胞因子释放综合征（CRS）等治疗相关毒性以及自体细胞制造的后勤复杂性的限制。在本研究中，我们利用造血干细胞和祖细胞（HSPC）基因工程，结合无饲养层的体外分化方案，通过一个临床指导的、可扩展的平台生成了同种异体表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）特异性CAR工程化不变自然杀伤T（ECAR-NKT）细胞。这些细胞对GBM表现出强大的、多方面的抗肿瘤活性，包括通过CAR和NK受体直接杀伤肿瘤细胞，以及通过其不变T细胞受体选择性靶向TME内的CD1d免疫抑制细胞。在皮下和原位GBM人源化模型中，ECAR-NKT细胞均显示出强大的疗效、最小的脑内全身渗漏以及降低的CRS风险。总的来说，我们的研究结果支持ECAR-NKT细胞作为一种下一代的现货免疫疗法，在治疗GBM方面具有更高的疗效和安全性。
职业性悲伤是肿瘤护理领域面临的一项全球性挑战。它指的是护士在其护理的患者死亡后所经历的一系列悲伤反应，严重损害心理健康和工作表现。心理韧性——一种积极的心理特质——能使个体实现适应性调整并保持心理健康。然而，关于心理韧性、积极应对方式和职业性悲伤之间相互关系的系统性证据尚缺。本研究阐明了肿瘤护士的心理韧性与职业性悲伤之间的关系，并揭示了积极应对方式发挥作用的机制。研究结果为国际护士管理者提供了一个低成本、高影响力的心理干预目标，并拓展了预防和减轻职业性悲伤的全球证据版图。2024年11月至2025年2月，采用目的抽样法对四川省15家三级医院的540名肿瘤护士进行了问卷调查。所使用的量表包括心理韧性量表（MeRS）、积极应对方式量表（SCSQ）和职业性悲伤量表（GSSN）。共回收有效问卷518份，有效回收率为95.9%。结果显示，心理韧性对职业性悲伤有显著的直接效应（β = -0.511，95%置信区间[-0.374, -0.280]），对积极应对方式有正向效应（β = 0.526，95%置信区间[0.177, 0.232]），并且通过中介变量，心理韧性与职业性悲伤仍显著相关（β = -0.346，95%置信区间[-0.275, -0.168]）。反过来，积极应对方式能显著预测更低的职业性悲伤（β = -0.313，95%置信区间[-0.656, -0.375]）。积极应对方式在肿瘤护士的心理韧性与职业性悲伤之间起部分中介作用，中介效应值为0.164，中介效应占总效应的32.094%。这是第一项描述从心理韧性通过积极应对方式减轻悲伤的作用机制途径的非西方研究。该模型不受文化影响且具有成本效益，为全球肿瘤护理管理者提供了一个具体的手段——强化积极应对——以减轻护士的悲伤并保障员工的心理健康。
背景：糖尿病视网膜病变（DR）是工作年龄成年人失明的主要原因，对低收入和中等收入国家（LMICs）的影响尤为严重。虽然通过早期干预可预防DR，但在这些资源有限的环境中，DR筛查项目往往缺乏。 目的：本范围综述研究了低收入和中等收入国家实施的DR筛查模式，确定证据、研究差距和潜在的改进策略。 方法：通过在多个数据库中进行文献检索，确定了关于低收入和中等收入国家DR筛查的研究，限于过去20年的同行评审文章，重点是DR筛查模式的有效性或实施情况。提取关键数据（研究设计、筛查技术、结果）并进行叙述性综合。 结果：本综述综合了30项关于低收入和中等收入国家DR筛查的研究，主要来自印度、南非、巴基斯坦和孟加拉国。这些研究探索了多种筛查方法，从传统技术（检眼镜检查、眼底镜检查、裂隙灯检查）到远程医疗和人工智能。非散瞳眼底摄影，通常辅以人工智能辅助分级，很常见，远程分级和存储转发系统也是如此。鉴于这些环境中的资源限制，非散瞳方法通常更受青睐。许多研究通过培训非医生进行图像采集，然后由专家进行分级来优化资源。综述研究强调了基于社区的筛查项目在扩大覆盖范围和提高患者依从性方面的有效性。此外，它们还展示了基于智能手机的成像设备和人工智能驱动系统的成本效益。然而，挑战依然存在，包括基础设施有限、培训不一致和随访困难。 结论：低收入和中等收入国家的DR筛查利用传统和创新技术，基于社区的方法、远程医疗和人工智能提高了覆盖范围和准确性。从病例发现向基于人群的筛查转变需要加强糖尿病监测并将其纳入初级保健。
血管平滑肌细胞（vSMCs）通过其显著的表型可塑性在动脉粥样硬化斑块的发展和稳定性中发挥核心作用。在健康血管中，收缩性vSMCs维持血管张力和结构完整性。在动脉粥样硬化发生过程中，脂质积累、炎症信号、生长因子和机械应力驱动vSMCs去分化、增殖并迁移至内膜。这种转变涉及由SRF-心肌肌动蛋白调节的收缩基因的下调，以及合成、增殖、炎症、巨噬细胞样或成骨表型的诱导，部分由KLF4、血小板衍生生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、氧化脂质和转化生长因子β（TGFβ）信号介导。通过整合素的机械转导和细胞外基质（ECM）重塑强化了这些表型转变，病理牵张、基质硬化和临时基质沉积通过RhoA/ROCK、黏着斑激酶（FAK）和Yes相关蛋白（YAP）/含WW结构域的转录共激活因子（TAZ）途径促进可塑性。选定的中膜vSMCs的克隆扩增进一步塑造了斑块结构，而非编码RNA在转录后水平微调表型调节。总体而言，这些过程导致纤维帽变薄、胞葬作用受损、坏死核心扩大和血管钙化——这些都是易损斑块的特征。在这里，我们综述了驱动动脉粥样硬化中vSMC表型调节的分子、机械和转录后机制，强调它们对斑块进展和不稳定性的贡献，并讨论可能为未来治疗策略提供信息的新兴领域。
替莫唑胺（TMZ）是胶质母细胞瘤（GBM）的一线化疗方案，但其临床疗效仍不理想。β-拉帕醌是一种天然存在的NQO1抑制剂，已在多种恶性肿瘤中显示出强大的抗肿瘤活性。基于核因子-κB（NF-κB）在GBM发病机制中的关键作用，本研究使用体外和体内模型研究了β-拉帕醌是否可以通过靶向NF-κB途径增强TMZ的抗肿瘤作用。我们发现，β-拉帕醌与TMZ协同作用，通过阻断p65核转位抑制NF-κB激活，从而抑制GBM细胞增殖、上皮-间质转化（EMT）和血管生成。这些结果为将β-拉帕醌与TMZ联合使用作为对抗GBM中TMZ耐药性的一种有前景的策略提供了坚实的临床前基础。
尽管先前的研究已经确立了污名在抑制心理求助行为方面的关键作用，但对于不同的精神障碍如何通过其特定的认知特征塑造这一过程，我们却知之甚少。为了填补这一空白，本研究以广泛性焦虑症（GAD）为例，探讨其核心认知特征如何放大污名效应并抑制求助意愿。本研究是一项概念性调查，提出了认知敏感污名模型，整合了计划行为理论（TPB），以阐明污名如何通过态度、主观规范和感知行为控制的途径影响求助行为。该模型认为，广泛性焦虑症的三个核心认知特征——对负面评价的恐惧、元担忧和对不确定性的不耐受——作为认知放大器，强化了污名的抑制作用。依恋风格进一步作为调节机制纳入其中，突出了不同的人际调节模式如何放大或缓冲“认知-污名-求助”链条。以中国文化为例，该研究展示了集体主义、面子观念和情绪抑制如何系统性地提高对社会评价的敏感性，并构建围绕求助行为的羞耻文化背景。这一概念框架将认知、文化和污名理论联系起来，为未来的跨文化验证和具有文化敏感性的干预措施提供了基础。
目的：三阴性乳腺癌（TNBC）具有高度侵袭性，预后较差，大多数患者从免疫治疗中获得的益处有限。提高免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效仍然是TNBC面临的巨大挑战。染色体结构维持蛋白4（SMC4）是一种基因组稳定性调节剂，与肿瘤进展有关。然而，其在TNBC免疫逃逸中的作用尚不清楚。 方法：利用生物信息学、免疫组织化学、rt-qPCR和蛋白质印迹法分析TNBC中SMC4的表达和空间分布。采用免疫组织化学评估SMC4表达与晚期TNBC免疫治疗反应的相关性。建立稳定的SMC4敲低和过表达TNBC细胞系，以评估体外和体内的肿瘤生物学特性，特别是其对肿瘤微环境（TME）中CD8 T细胞功能的调节。采用流式细胞术鉴定CD8 T细胞表型。利用蛋白质印迹法、RT-qPCR、酶联免疫吸附测定、分子对接和免疫沉淀法评估SMC4调节免疫逃逸的机制。 结果：我们证明SMC4在TNBC中异常高表达，与免疫治疗反应降低和不良预后相关。有趣的是，SMC4以CD8 T细胞依赖的方式驱动肿瘤进展，揭示了其在免疫调节中的非经典作用。从机制上讲，SMC4具有双重免疫抑制功能。一方面，SMC4维持基因组稳定性以抑制cGAS-STING介导的I型干扰素产生和CD8 T细胞募集。另一方面，SMC4通过不依赖STING的PD-L1上调直接损害CD8 T细胞的细胞毒性。敲低SMC4不仅恢复了肿瘤免疫原性，还增强了抗PD-1疗法在具有免疫活性的4T1小鼠模型中的疗效。 结论：我们的研究结果确定SMC4是TNBC免疫逃逸的双重调节因子，并提出靶向SMC4作为一种有前景的联合策略，以克服当前免疫治疗的局限性。
背景：达雷妥尤单抗是一种用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体疗法。由于达雷妥尤单抗与抗体筛查细胞上的红细胞表面抗原存在交叉反应，给输血实验室提供安全的红细胞用于输血带来了挑战，导致出现全反应性并阻碍同种抗体的排除。NHS洛锡安针对接受达雷妥尤单抗治疗患者的输血方案包括在使用达雷妥尤单抗之前对重要红细胞抗原进行扩展的患者表型分析，以及输注RhD（CcEe）和K表型匹配的红细胞浓缩液（RCC），且不进行任何输血前抗体筛查。 方法：为确定现行方案后的同种免疫发生率，对实验室信息管理系统（LIMS）进行查询，以确定先前接受达雷妥尤单抗治疗的患者是否因输注RCC而产生抗体。使用Grifols sCD38中和输注患者体内的达雷妥尤单抗。sCD38用于（1）评估治疗中患者的同种免疫发生率，（2）评估其如何应用于常规输血前检测方案。 结果：自2018年以来，185名患者在洛锡安开始接受达雷妥尤单抗治疗。102名患者有RCC输血记录。从LIMS系统可知，21名接受达雷妥尤单抗治疗后的患者抗体筛查呈阴性。在仍接受达雷妥尤单抗治疗的34名输血患者中未检测到同种免疫。 结论：同种免疫发生率低表明NHS洛锡安针对达雷妥尤单抗治疗患者的输血方案是安全的。由于同种免疫发生率低，治疗前对患者进行扩展表型分析可能范围过大且没有必要。在输血前检测中使用sCD38试剂可以减少治疗前的广泛检测，并通过排除达雷妥尤单抗治疗患者的同种抗体来提高输血安全性。
胶质瘤的不良预后凸显了对新型疗法的迫切需求。免疫疗法的最新进展，尤其是溶瘤病毒疗法（OVT），已显示出有希望的进展。在临床试验中，OVT已将中位总生存期提高到28.8个月。不同的溶瘤病毒，包括单纯疱疹病毒（HSV）、腺病毒和脊髓灰质炎病毒，已显示出不同的疗效。基于HSV的疗法，如G47Δ，已显示出有希望的生存结果，而像PVSRIPO这样的脊髓灰质炎病毒在引发强烈免疫反应方面表现出色。然而，关键挑战包括确保病毒载体的安全性、克服血脑屏障、维持长期疗效以及解决过度炎症问题。本综述旨在总结OVT在胶质瘤中的临床挑战，重点关注安全性、递送方法、免疫反应调节以及各种病毒的疗效。
背景与目的：无蒂锯齿状病变（SSLs）通过锯齿状肿瘤发生途径在高达30%的结直肠癌中起作用。目前的指南缺乏SSL检测率（SSL-DR）的既定基准，国际上报道存在显著的地域差异。2024年美国胃肠内镜学会（ASGE）和美国胃肠病学会（ACG）建议，对于年龄≥45岁的患者，最低SSL-DR应>6%，而澳大利亚胃肠病学会（GESA）维持4%的最低标准。本研究旨在确定临床实践中最佳的SSL-DR基准，比较胃肠病学家和普通外科医生的检测率，并确定是专业培训还是个体内镜医师的表现主要驱动检测差异。 方法：对2020年至2023年在澳大利亚一个地区中心进行的12064例结肠镜检查进行回顾性分析。SSL-DR定义为检测到至少一个SSL的结肠镜检查的比例。比较胃肠病学家和普通外科医生的检测率，并进行额外分析，排除表现出色的内镜医师。统计比较采用卡方检验和多变量逻辑回归。事后功效分析和自助置信区间验证了研究结果和提议基准的统计稳健性。采用顺序排除分析将个体表现影响与基于专业的差异区分开来。 结果：总体SSL-DR为20.7%（2502/12064例手术），大大超过国际平均水平。最初，胃肠病学家的SSL-DR显著高于普通外科医生（24.5%对12.4%，差异12.1个百分点，95%CI：10.5-13.7，p<0.001）。然而，在排除两位进行了48.1%的手术但检测到所有SSLs的71%的高绩效胃肠病学家后（个体SSL-DR：31.
背景：糖尿病（DM）显著增加心房颤动（AF）的风险，但其潜在机制仍不清楚。花生四烯酸（AA）是一种参与氧化还原和炎症调节的关键ω-6脂肪酸，与心血管稳态有关，但其在糖尿病相关心房重构和AF易感性中的作用尚不清楚。 方法：测量糖尿病小鼠和AF患者心房组织及血清中的AA水平。给糖尿病小鼠补充AA，随后进行结构、电生理和分子分析。使用Cut&Tag和双荧光素酶测定评估转录调控。为评估γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）/γ-谷氨酰半胱氨酸（γ-GC）途径，用γ-GCS抑制剂L-丁硫氨酸-（S，R）-亚砜亚胺（BSO）处理小鼠或补充γ-GC。 结果：糖尿病小鼠和AF患者的AA水平显著降低，且与心房大小呈负相关。补充AA可减轻糖尿病小鼠的心房重构、氧化应激、炎症和AF诱导性，主要通过激活Nrf2/γ-GCS途径。BSO处理逆转了这些益处，而补充γ-GC模拟了AA的作用。 结论：这些结果揭示了AA对糖尿病诱导的心房重构和AF具有先前未被认识的保护作用，主要通过氧化还原调节介导，并表明AA是糖尿病性心房心肌病中有前景韵治疗靶点。
我们研究的目的是比较两份问卷，将其全面评估头痛对儿童日常功能影响的能力作为主要终点，其次评估它们与头痛频率和强度的相关性。头痛是儿童和青少年的常见主诉，会导致功能损害。偏头痛和紧张型头痛等原发性头痛的影响因疼痛严重程度和频率而异。虽然PedMIDAS问卷是评估儿童头痛相关影响的有效工具，但儿童可能难以完成。HIT-6问卷对用户友好，但仅在成人中得到验证。我们的方法涉及对6至18岁因原发性头痛前往贝纳伊锡安医疗中心头痛门诊就诊的儿童进行前瞻性队列研究。所有儿童都填写了PedMIDAS和HIT-6问卷。获取了头痛诊断、频率和强度的数据以及人口统计学数据。在参与研究的100名儿童中，96名完成了两份问卷。最终样本中66%（63名）为女性，平均年龄为14岁（±3.3岁）。报告患有偏头痛的占62%（60名），其次是紧张型头痛（18%）和混合型头痛（15%）。PedMIDAS和HIT-6得分与年龄之间存在弱正斯皮尔曼相关性（分别为ρ0.3，P值<0.005；以及ρ0.2，P值<0.05），HIT-6得分与病程和头痛强度之间也存在弱正斯皮尔曼相关性（分别为ρ0.221，P值<0.05；以及ρ0.250，P值<0.05）。PedMIDAS得分与头痛频率呈弱正相关（ρ0.27，P值<0.05）。PedMIDAS和HIT得分之间发现中度正斯皮尔曼相关性，ρ为0.6，P值<0.005。线性回归分析显示，在根据性别和头痛类型进行调整后，HIT-6与头痛频率的相关性比PedMIDAS更强。HIT-6问卷与PedMIDAS问卷相关，可作为轻松评估儿童头痛负担的良好替代工具。
肠道微生物群衍生的代谢产物正逐渐成为全身性的“远程免疫调节因子”，它们可塑造全身各组织的肿瘤免疫。综合短链脂肪酸、色氨酸衍生物、次级胆汁酸、多胺及其他代谢产物的相关证据，我们提出了一个代谢产物 - 免疫途径 - 癌症框架，该框架将受体介导的信号传导、表观遗传重塑和代谢重编程与依赖于环境的双向免疫效应联系起来。重要的是，除了G蛋白偶联受体/芳烃受体途径外，所选的微生物小分子代谢产物还是非常规T细胞真正的T细胞受体配体，直接塑造组织驻留免疫和肿瘤微环境，补充了我们框架中的受体信号传导和表观遗传程序。我们综合阐述了这些代谢产物如何重新校准肿瘤免疫微环境，调节抗原呈递、T细胞效应功能及耗竭、调节性T细胞活性和髓系极化，以及为何相同的代谢产物根据配体 - 受体配对、剂量和组织微环境的不同，既可以增强免疫监视，也可以巩固免疫抑制。我们比较了肿瘤类型特异性模式（如结直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌），以突出常见的通路和器官特异性特质。在方法学上，我们概述了单细胞和空间多组学、成像质谱和功能生物传感器如何实现人类肿瘤中代谢产物暴露与免疫细胞状态的共定位，为生物标志物发现提供了可操作的基础。鉴于目前对于低生物量肿瘤组织中瘤内微生物群所产生信号存在争议，我们重点关注可量化、可空间映射且在药理学上易于处理的代谢产物 - 受体途径，使用微生物相关分子模式/易位作为比较对象，以判断何时应将化学信号优先作为干预靶点。最后，我们评估了精准干预途径，包括粪便微生物群移植、合理的细菌联合体、工程微生物和基于纳米颗粒的代谢产物递送，并提出了将代谢产物/受体特征与适用递送方式配对的分层规则。总之，绘制组织特异性代谢产物 - 免疫回路并将其嵌入强大的生物标志物框架中，可能会将微生物代谢产物从相关标志物转化为治疗靶点和工具，提高癌症免疫治疗的疗效和持久性。
化学污染是日益严重的全球威胁，淡水栖息地拥有不成比例的生物多样性并提供关键的生态系统服务，如今面临着化学和生物应激源的重叠，其综合影响会加速生物多样性丧失。杀菌剂在林业和农业中大量使用，常常渗入淡水环境，但其影响仍未得到充分研究，尤其是诸如猎物行为变化或食腐动物介导的分解等亚致死影响。我们在实验室中采用2×2析因微观实验，研究了一种广泛使用的三唑类杀菌剂（戊唑醇）和一种常见生物应激源（蜻蜓捕食者）对关键食腐动物——淡水等足类动物水生阿氏摇蚊的交互作用。我们将等足类动物分组饲养，设置两种杀菌剂（0与50微克/升戊唑醇）和两种捕食者（有无笼养捕食者）处理的组合，21天后评估其性能变化（行为活动、食物消耗），随后在自由捕食者存在的情况下进行生存测定。我们发现，相对于良性条件（清洁水且无捕食者），单独的戊唑醇使摄食量减少89%，捕食者线索使摄食量减少44%，而两种应激源共同作用使摄食量减少91%，这表明化学应激超过了捕食者的影响。在无笼养捕食者的情况下饲养的等足类动物，在接触捕食者线索时行为活动减少了35%，而接触杀菌剂的同种个体则没有行为变化，这表明威胁检测受损。有捕食者的先前经历使对抗自由捕食者的存活率几乎翻倍（无捕食者经验的等足类动物存活率为45%，有笼养捕食者饲养的等足类动物存活率为80%），但这种优势在杀菌剂处理中消失了（存活率为62%）。总体而言，我们的结果表明，与环境相关的农药浓度会改变猎物行为，增加捕食风险，并可能破坏调节养分循环的营养相互作用的稳定性。这些发现强调了进行淡水风险评估的必要性，该评估应考虑多种相互作用的应激源如何影响生物及其所支持的生态系统功能。
在过去5年中，大B细胞淋巴瘤（LBCL）的管理发生了重大变化。这些变化反映了新疗法（免疫疗法、细胞疗法、靶向分子）的出现，也反映了对这些实体及其特定临床特征的更好分类。目前有众多一线、二线和三线治疗策略可供选择，每位从业者都致力于选择在疗效和毒性之间取得最佳平衡的治疗方法。近年来，对LBCL生物学理解的进展，以及诊断、监测工具和治疗方法的改进，显著改善了患者的治疗结果。在本文中，我们介绍了淋巴瘤研究协会（LYSA）制定的一套关于LBCL管理的实用指南。这些指南涉及诊断、分期、反应评估和治疗的关键方面，整合了来自临床试验、专家共识和实际临床实践的最新证据。它们旨在为临床医生提供一个清晰、实用的框架，以优化对LBCL患者的治疗，确保将最佳现有证据转化为临床实践。
RNA疗法已成为一种治疗癌症的变革性方法。然而，由于存在诸如酶降解、网状内皮系统（RES）清除和低转染效率等生物屏障，RNA疗法的临床应用面临重大挑战。为了解决这些局限性，大量工程化的纳米/微米级载体已被深入研究并广泛用于RNA的靶向递送。在这项工作中，我们总结了对纳米/微米级靶向RNA递送系统的全面综述，并对挑战和机遇给出了关键见解。我们首先回顾了癌症治疗中用于RNA递送的各种纳米/微米级载体和技术，包括脂质纳米颗粒、聚合物胶束、水凝胶、微针、外泌体、纳米颗粒、金属有机框架、共价有机框架和活细胞。我们进一步总结了挑战，强调了实现高治疗效果和最小副作用的潜力。最终，对纳米/微米级靶向RNA递送系统的前景进行了深入讨论。总体而言，我们认为基于纳米/微米级递送策略的RNA疗法可能会在临床领域得到应用，以促进癌症治疗的改善。
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