背景：最近推出了含有尼古丁类似物（如6-甲基尼古丁，6MN）的口腔袋产品，以规避联邦和州法规。临床前研究表明，6MN比尼古丁毒性更大，且与烟碱受体的结合效力更高。然而，口腔袋产品中的尼古丁类似物含量以及相关健康风险仍不明确。 方法：2024年至2025年购买了三个声称含有6MN的口腔袋产品（OPP）品牌（香王、喜波尼古丁-快乐河马、MG-上层甲板）的25种口味品种。通过气相色谱-火焰离子化检测器（耶鲁大学）或气相色谱-质谱联用仪（杜克大学）对6MN进行定量，以评估使用OPP后的估计暴露剂量（EED）。通过计算（i）心率增加的危害商（HQ）和（ii）惊厥的暴露边际（MOE），评估单次使用一个口腔袋导致的急性6MN暴露相关的健康风险，HQ大于1被认为存在潜在健康风险，惊厥效应的MOE可接受安全阈值为10。为作比较，对卓恩尼古丁口腔袋产品也确定了这两种风险指标。 结果：分析的OPP中6MN含量在2.96至14.5毫克之间，部分产品的含量与标签标注的含量有显著差异。6MN OPP导致心率增加的HQ在74至381之间，而卓恩产品中尼古丁的HQ为95至162。惊厥风险的MOE在0.6至2.8之间，表明风险升高。卓恩产品中尼古丁的MOE为3.2至5.4。 结论：新型口腔袋产品中的6MN含量高于流行的尼古丁口腔袋产品。使用这些产品的消费者接触到的6MN水平可能超过安全阈值，可能导致不良健康影响。立法者和监管机构应紧急处理尼古丁类似物问题，应授权美国食品药品监督管理局（FDA）监管含有它们的产品。
剪接因子3B亚基1（SF3B1）是U2小核核糖核蛋白的核心组成部分，在前体信使RNA（pre-mRNA）剪接中起关键作用，并通过识别分支点序列和协调剪接体组装来调节基因表达。SF3B1突变已被确定为多种肿瘤类型中的高频驱动因素。这些突变包括热点突变，如K700E，它通过与SUGP1、DHX15等异常相互作用重塑剪接因子网络，导致潜在剪接位点的激活。这些变化进而影响参与RNA代谢、细胞周期和基因组稳定性的基因，从而触发下游的NF-κB、AKT和p53通路，促进肿瘤发生。在临床上，SF3B1突变既发生在血液系统肿瘤（如骨髓增生异常综合征）中，也发生在实体瘤（如乳腺癌）中。因此，突变介导的剪接异常代表了新治疗药物（如剪接体抑制剂普拉地诺酯B）的靶点。然而，尽管研究已使我们对这些异常的理解从基本剪接变化推进到对信号网络的影响及潜在的临床转化，但仍有多个方面需要进一步探索；这些方面包括突变特异性功能异质性、与肿瘤微环境的相互作用以及耐药机制。本综述系统地总结了SF3B1突变在剪接体驱动的肿瘤发生中的功能及其潜在分子机制，旨在为更好地理解这一过程提供框架，并讨论新的精准医学诊断和治疗策略的前景。
BACKGROUND: The CONFIDENCE (COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with CKD and type 2 diabetes using a UACR Endpoint) trial investigated the safety and efficacy of simultaneously initiating finerenone and empagliflozin for patients with chronic kidney disease (CKD) and type 2 diabetes. This prespecified analysis aimed to determine if the predicted risk of kidney disease progression, based on KDIGO risk categories, influenced the benefits and safety of this combination therapy. METHODS: The double-blind, double-dummy trial randomized 818 adults with CKD and type 2 diabetes [urine albumin-creatinine ratio (UACR) ≥100 to <5000 mg/g] to receive once-daily finerenone plus empagliflozin, finerenone alone or empagliflozin alone, all in addition to a renin-angiotensin system inhibitor. The relative change in UACR from baseline to day 180 (primary endpoint) and a >30% reduction in UACR (secondary endpoint) across KDIGO risk categories was assessed. RESULTS: At baseline, among 781 with available data, 11.3% of participants were classified as low/moderate risk, 29.6% as high risk and 59.2% as very high risk. At 180 days, combination therapy significantly reduced UACR levels across all KDIGO risk categories (low/moderate: -61.7%; high: -60.7%; very high: -52.4%). This reduction was consistently greater than that achieved with either monotherapy alone. More than half of patients on combination therapy experienced UACR reductions of >30% (low/moderate: 58.1%; high: 74.2%; very high: 70.6%), again outperforming monotherapies across all risk groups. While hyperkalemia was more common with combination therapy, early eGFR declines (>30% within 30 days) were less frequent in individuals with higher KDIGO risk compared with lower risk. Overall, the safety profile of combination therapy remained consistent across all KDIGO risk categories, with no unexpected safety signals. CONCLUSIONS: The CONFIDENCE trial demonstrates that the relative efficacy and safety of simultaneous finerenone and empagliflozin combination therapy are consistent across a wide spectrum of predicted kidney disease risk. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: NCT05254002; EudraCT 2021-003037-11.
怀第二胎的母亲首次经历多个孩子的养育过程，这与初为人母有所不同。这凸显了为怀第二胎的家庭量身定制分娩准备教育的必要性。父母的自我效能感会影响母亲的心理健康、孩子的发展以及亲子互动。这项非随机试点探索性研究旨在探讨针对怀第二胎家庭的分娩准备教育与产后1个月时母亲的父母自我效能感之间的关联，重点关注一个积极让长子参与的家庭式单节课程。干预组（n = 18）在孕期接受了分娩准备教育，并在产后1个月完成了问卷调查和半结构化访谈。对照组（n = 34）仅在产后1个月完成了问卷调查。问卷包括育儿胜任感量表、罗森伯格自尊量表、母亲依恋量表、爱丁堡产后抑郁量表以及人口统计学信息。半结构化访谈探讨了参与者参加分娩准备课程后的经历和感受。与对照组相比，干预组的育儿胜任感量表得分更高；干预组的母亲报告说，全家对第二个孩子的生活适应更顺利，育儿信心更强，认识到长子成长为哥哥/姐姐，并且有效地利用了课程中的实践经验。针对怀第二胎家庭的分娩准备教育可能与产后1个月时母亲更高的父母自我效能感相关。这种关联可能反映了支持适应有第二个孩子生活的集体家庭准备和调整。
背景：为了了解利用新兴技术改善护理服务的当前进展，本研究着重回答“人工智能如何融入电子健康记录，重点是护理实践？” 方法：本范围综述按照乔安娜·布里格斯研究所提出的方法进行，并根据系统评价和Meta分析扩展的范围综述的首选报告项目进行构建。研究方案已在开放科学框架平台上注册（DOI：10.17605/OSF.IO/D96TY）。除了灰色文献和手动参考文献筛选外，还在7个数据库中进行了检索。 结果：共纳入74项研究。确定了多种人工智能技术，特别是传统的监督学习和自然语言处理。人工智能有助于临床决策、风险预测、通过文档自动化减少工作量，并通过提高文档的准确性、完整性和一致性来提升文档质量。 讨论：采用这些技术显示出优化护理文档、支持临床决策和加强患者安全的巨大潜力，从而促进更高效和基于证据的护理实践。然而，有效实施需要关注数据质量、互操作性，并增加护士在这些技术开发和使用中的积极参与。
背景：血管生成是促进缺血性中风（IS）后神经修复和再生的重要保护机制之一。丹酚酸B（SAB）和苯甲酰芍药苷（BP）分别是从中药丹参和芍药中提取的化合物。 目的：我们研究了SAB联合BP是否通过促进微血管生成减轻IS，并确定其潜在的分子机制。 材料与方法：在大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠模型、波纳替尼诱导的斑马鱼缺血性中风模型和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中研究SAB - BP对IS后血管生成的影响。使用行为测试和组织病理学染色评估SAB - BP对大鼠的神经保护作用。在斑马鱼模型中进行脑血栓形成评估和血管生成测定。通过细胞活力、管形成、迁移和侵袭试验评估氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）HUVECs中的细胞增殖和血管生成。采用蛋白质印迹分析和免疫荧光染色确定Nrf2、HO - 1和VEGFA的蛋白表达水平。 结果：研究结果表明，SAB - BP显著减轻IS后的神经功能缺损，并促进脑缺血半暗带中功能性血管的形成。此外，SAB - BP上调Nrf2、HO - 1、HIF - 1α和VEGFA的蛋白表达。有趣的是，添加Nrf2抑制剂（ML385）后，SAB - BP的促血管生成作用明显受到抑制。 讨论与结论：我们的研究表明，SAB - BP通过调节Nrf2/HO - 1/VEGFA信号轴增强IS后的血管生成。SAB - BP有望成为IS恢复治疗剂。
新生血管性眼病是不可逆视力丧失的主要原因。尽管玻璃体内抗VEGF治疗是标准治疗方法，但其侵入性给药方式以及在某些患者中的疗效有限，凸显了针对多种血管生成途径的非侵入性策略的必要性。在本研究中，我们开发了一种新型混合纳米平台，用于非侵入性共递送阿昔替尼（Axi）和替米沙坦（Tel），以协同抑制VEGF和Ang-2信号通路。通过胶束辅助插层策略将难溶性药物掺入层状双氢氧化物（LDH）中，随后用与新型PepT1靶向三肽甘氨酰-缬氨酰-丙氨酸（GVS）偶联的透明质酸（HA）进行修饰。含锌的LDH可实现药物的控释，并具有抗炎特性。HA修饰延长了眼部滞留时间，GVS增强了跨膜转运。所得的Axi/Tel-D@LDH-HA-GVS纳米复合材料表现出良好的理化性质，能被人结膜和视网膜色素上皮细胞有效摄取，并在体外对缺氧诱导的血管生成具有强大的抑制作用。在体内，该制剂表现出延长的眼部滞留时间、有效的后段组织分布以及良好的生物安全性。在糖尿病视网膜病变模型中，Axi/Tel-D@LDH-HA-GVS纳米复合材料恢复了视网膜结构，并显著降低了VEGF、Ang-2、TNF-α和IL-6的表达。总体而言，本研究为眼部新生血管疾病的靶向治疗提供了一种有前景的非侵入性协同策略。
乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。其显著的分子异质性导致不同的反应率，使得标准治疗方法相对无效。最近的证据凸显了基于天然化合物的疗法在调节致癌信号、调控表观遗传机制和重塑肿瘤微环境方面的前景。本综述系统地探讨了生物活性植物化学物质，包括姜黄素、白藜芦醇、百里醌和黄连素，在乳腺癌中的抗癌潜力。这些药物表现出多效性机制，如促进细胞凋亡（例如，通过激活p53）、抑制血管生成（例如，通过下调VEGF）和逆转化疗耐药性（例如，通过抑制PI3K/AKT/mTOR轴）。探讨了表观遗传调控的作用，重点关注DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。像表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和鞣花酸这样的化合物已被证明能恢复肿瘤抑制基因的表达。特别关注了不同类型的乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），其目前治疗选择有限且预后较差。实验室研究表明，植物性化合物可增强TNBC细胞对标准化疗的敏感性，同时还会影响免疫和代谢功能。纳米技术的进展，如脂质体包裹的姜黄素、含黄连素的金纳米颗粒以及白藜芦醇的纳米递送系统，提高了这些物质的吸收和有效性。总之，天然化合物是乳腺癌治疗新疗法的宝贵来源，将分子见解与转化潜力联系起来。
目的：分析褪黑素对体外受精女性培养的颗粒细胞血管生成的影响，比较女性因素不孕与男性因素不孕患者的情况。 方法：从47名接受体外受精治疗的女性中获取颗粒细胞，其中包括31名女性因素不孕（FFG）患者和16名男性因素不孕（MFG）患者。将两组细胞进行培养，并分为四种处理条件培养96小时：a）对照（不含褪黑素的培养基）；b）溶剂（褪黑素稀释剂 - 乙醇）；c）0.1μM褪黑素；d）10μM褪黑素。通过实时PCR分析参与血管生成信号通路的84个基因的表达。 结果：两组培养的颗粒细胞均表达芳香化酶和褪黑素受体。在两组中，当暴露于10μM褪黑素时，细胞增殖在72小时达到峰值。在分析的84个基因中，有三个显示出显著的mRNA表达差异。在MFG组中，10μM褪黑素上调颗粒细胞中VEGF - B mRNA表达，但下调PDGFA和HGF mRNA表达，而在相同条件下FFG组中这些基因表达较高。 结论：褪黑素对颗粒细胞中血管生成相关基因表达有不同调节作用，表明其作用可能取决于体外受精女性的不孕类型和褪黑素剂量。
由于新冠疫情，有必要采用最新技术，以帮助提供安全、实时和预测性的医疗服务。当前的疫情警报应用程序，包括BlueDot、Aarogya Setu和约翰霍普金斯大学仪表盘，都是基于集中报告和手动更新，这降低了它们的可扩展性、安全性和预测能力。为了解决这些差距，本文提出了一个新颖的概念，即整合区块链、人工智能（AI）和数字孪生，以实现疫情警报和监测的去中心化。在所提出的COVID-DT模型中，区块链实现了医疗保健利益相关者之间数据的防篡改、去中心化共享。随着时间的推移，双向长短期记忆网络提高了预测准确性，数字孪生生成动态数字印记，用于持续监测和疫情模拟。基于树莓派边缘设备、物联网传感器和超级账本织物设计了一个实施方案，并在MATLAB中进行了模拟。结果显示预测准确率为97.7%，使用12个工作节点时延迟时间降低至4.3分钟，消息传递一致（约80%），通信成本低于700字节，误差为10%。这些结果证明了该模型的可扩展性、低功耗和网络安全性。COVID-DT框架为未来疫情的管理提供了一个安全、高效且可互操作的主干，超越了当前的集中式系统。
重要性：50%的1型糖尿病孕妇会出现与高血糖相关的妊娠并发症。闭环胰岛素系统可改善非孕期血糖水平，但在孕期的测试有限。 目的：评估闭环系统在孕期的疗效。 设计、地点和参与者：开放标签试验，在加拿大和澳大利亚的14个临床中心招募妊娠14周前的1型糖尿病孕妇，随访至产后6周。招募时间为2021年6月至2024年7月，随访于2025年3月完成。 干预措施：参与者按1:1随机分为闭环治疗组（n = 46）或标准治疗组（胰岛素泵或每日多次胰岛素注射）（n = 45），并进行持续血糖监测。 主要结局和测量指标：主要结局是在妊娠特定血糖范围（63 - 140 mg/dL）内的时间百分比，通过妊娠16至34周的持续血糖监测来测量。 结果：在94名登记参与者中，3人在随机分组前发生妊娠丢失，91人被随机分组（平均年龄31.7 [标准差，5.2]岁；孕早期糖化血红蛋白7.4% [标准差，1.0%]），88人纳入主要分析。妊娠16至34周期间，闭环组在妊娠特定血糖范围内的平均时间百分比为65.4%，标准治疗组为50.3%（平均调整差异，12.5 [95%置信区间，9.5 - 15.6]个百分点；P <.001）。闭环组有1次严重低血糖事件，闭环组有2次糖尿病酮症酸中毒事件，标准治疗组有1次。 结论和相关性：使用闭环系统的1型糖尿病孕妇在妊娠特定血糖范围内的时间明显多于接受标准治疗的孕妇。这些发现支持在1型糖尿病孕妇中使用这种闭环系统。 试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT04902378。
引言：自身免疫性疾病（AIDs）传统上被认为无法治愈，但在特定情况下，可能实现持续缓解甚至“功能性治愈”，即无需免疫抑制的持久临床和实验室缓解。本综述评估了五个治疗轴的证据：根除感染触发因素、通过自体造血干细胞移植（HSCT）进行免疫重置、细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法、体外光化学疗法）、环境/营养策略以及副肿瘤综合征。 方法：根据PRISMA指南在PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane（截至2025年9月）进行系统综述。符合条件的研究包括试验、荟萃分析、队列研究、病例系列以及描述持续缓解或无药缓解的报告。应用的定义包括临床缓解、完全缓解、持续缓解≥12个月、无药缓解以及功能性治愈（完全缓解、停止治疗且生物标志物稳定且无新的器官损伤）。 结果：有力证据支持在免疫性血小板减少性紫癜中根除幽门螺杆菌，在皮肤病和荨麻疹中也有相关迹象。在系统性硬化症中，随机试验表明HSCT优于环磷酰胺，可提高生存率并减少长期免疫抑制；狼疮系列报告了延长的无药缓解期。抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法在B细胞介导的自身免疫性疾病中诱导深度缓解，在12至24个月内使自身抗体正常化。体外光化学疗法显示出安全性，但疗效各异。环境干预（维生素D、植物性饮食、微生物群调节）显示出益处，尽管治愈的证据有限。在副肿瘤综合征中，肿瘤控制通常与自身免疫缓解同时发生。 结论：通过去除触发因素、免疫重置或深度免疫耗竭，在某些选定病例中似乎可以实现自身免疫性疾病的功能性治愈。推进这一模式需要标准化定义、预测性生物标志物以及长期对照试验，以将这些策略纳入常规治疗。
立方相LiLaZrO（c-LLZO）因其出色的化学稳定性和安全特性，作为高能量密度锂金属电池的关键固态电解质材料受到了广泛关注。由于其卓越的离子导电性，Ga掺杂的LLZO（Ga-LLZO）已成为主要体系之一；然而，Ga-LLZO与锂金属之间的界面不稳定性及其潜在机制仍未得到充分理解。本研究系统地调节了LiGaLaZrTaO（GaTa）中的Ga含量。目的是研究Ga-LLZTO中离子电导率增强的机制，并分析其在高温包覆过程中与锂金属界面的失效行为。最终，这项工作旨在确定实现稳定锂金属界面的最佳Ga含量。结果表明，Ga-LLZTO室温离子电导率的提高归因于Ga和Li之间的库仑排斥。这种增强效应仅在45℃以下有效。在高温下，Li在电解质晶格中具有足够的本征迁移驱动力，而Ga占据Li位点则相反地阻碍了载流子迁移。此外，Ga-LLZTO与锂金属之间的反应导致形成Li-Ga合金和LiGaO相。当在电解质/锂金属界面形成高电子导电性的合金相时，它促进了电子的均匀分布，降低了极化电压，并改善了界面接触。相反，Li-Ga合金相在电解质本体中的积累会导致电解质失效。结果表明，在 = 0.10时存在一个关键的Ga掺杂阈值。在此阈值范围内，临界电流密度（CCD）与Ga掺杂含量呈负相关。Li||GaTa||Li对称电池在0.1 mA cm的电流密度下可稳定循环537 h。电解质本体中有害的LiGaO、LiGaO和Li-Ga合金相的形成会引发软短路，导致电池通过一种不同于传统锂枝晶穿透的机制失效。LiFePO||GaTa||Li全电池在100次循环后实现了144.1 mAh g的放电容量，容量保持率为92.8%。总之，这项工作阐明了Ga-LLZTO稳定性的调控机制，并揭示了Li-Ga合金的双重作用。这些发现为Ga掺杂石榴石型固体电解质的合理应用提供了理论基础。
Smart microscopy is transforming biological imaging by integrating real-time analysis with adaptive acquisition to enhance imaging efficiency. Whereas many emerging implementations are event-driven and focus on on-demand data acquisition to reduce phototoxicity, we here present 'outcome-driven' microscopy, a framework combining smart microscopy with optogenetics to control cell biological processes and achieve predefined outcomes. We validate this approach using light-based control of cell migration and nucleocytoplasmic transport, demonstrating robust spatiotemporal control of cellular behaviour in single cells and in cell populations.
PURPOSE: This study aimed to define spatial immune subtypes of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) using artificial intelligence (AI)-powered analysis and investigate their association with distinct human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) expression levels, response to neoadjuvant chemotherapy (NAC), and patient survival outcomes in triple-negative breast cancer (TNBC). METHODS: We conducted a multicenter study involving TNBC patients receiving NAC, stratified into HER2-0, HER2-ultralow, and HER2-low subgroups. An AI-based cell classifier was employed to identify TILs (AI-TILs) and extract spatial coordinates from pathology images. Using unsupervised learning of spatial clustering analysis to identify immune subtypes. The performance of the AI model was benchmarked against four experienced pathologists. Associations among TILs spatial subtypes, HER2 status, NAC response including pathologic complete response (pCR) and residual cancer burden (RCB), and survival outcomes were systematically evaluated. RESULTS: AI-TILs demonstrated strong agreement with both senior pathologists, and unsupervised clustering revealed two spatial subtypes: the focal hotspot subtype and the diffuse immune subtype, the latter exhibited broader TIL hotspot areas, lower peak densities, higher pCR rates, and significantly prolonged disease-free survival (DFS). RCB-III status was inversely associated with the diffuse immune subtype, suggesting a link between diffuse immune subtype and good NAC response. Postmenopausal status was independently linked to the focal hotspot pattern. Although HER2 expression was associated with TILs spatial subtypes, it was not an independent influencing factor. In the HER2-low subgroup, the diffuse subtype was significantly associated with better pCR and lower RCB scores, whereas no such relationship was observed in HER2-0 or HER2-ultralow groups. Alluvial and standardized residual analysis further validated that focal hotspot/HER2-low tumors were enriched in RCB-III (residual = 3.26), while diffuse/HER2-low tumors were enriched in RCB-0 (residual = 1.30), suggesting divergent trajectories of immune architecture and chemoresponsiveness. CONCLUSION: This study distinguished focal hotspot and diffuse immune subtypes of TILs with distinct clinical implications in TNBC. The diffuse immune subtype correlated with enhanced NAC response and favorable prognosis, particularly in HER2-low TNBC. These findings highlighted the spatial immune architecture as a promising biomarker to refine treatment stratification and deepen our understanding of immune heterogeneity in HER2-low TNBC.
BACKGROUND: Vascular remodeling is a hallmark of various cardiovascular diseases and is increasingly recognized as an immune-mediated process. Recent evidence has identified the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) signaling pathway as a critical mediator linking cytosolic DNA sensing to innate immune activation. Beyond its classical role in host defense against pathogens, the cGAS-STING pathway plays a pivotal role in regulating the recruitment, activation, and functional polarization of diverse immune cell populations, including macrophages, neutrophils, T cells, B cells, dendritic cells, and eosinophils, thereby contributing to vascular inflammation and pathological remodeling. MAIN TEXT: This review summarizes recent advances in understanding how cGAS-STING signaling governs immune cell infiltration and intercellular communication that underlie vascular remodeling. We also explore the direct effects of cGAS-STING activation on vascular endothelial and smooth muscle cells, and its crosstalk with other key signaling pathways such as Toll-like receptors (TLRs), Hippo-YAP, and bone morphogenetic proteins (BMPs). In addition, we discuss current and emerging therapeutic strategies targeting this pathway, including small-molecule inhibitors and combination therapies utilizing nano-delivery systems. CONCLUSIONS: By highlighting the role of immune cell infiltration as a novel therapeutic axis, this review provides new perspectives for the modulation of vascular remodeling and the treatment of cardiovascular diseases. These insights may inform future research on pathway-specific interventions and the development of personalized therapeutic approaches.
针对西北黄土地区特殊回填条件下传统材料易沉降、耐久性不足的问题，本研究利用固体废弃物和碱激发剂（NaOH和水玻璃）制备了可控低强度自密实固化土（CLSM）。通过多维度试验和机理分析，实现了材料性能与经济性的协同优化，揭示了极端环境下的耐久性机理。本研究以兰州原状黄土为基体，采用L(4)正交试验设计，结合熵权法构建了“28d抗压强度-成本”双目标优化模型。量化了煤矸石、电石渣、高炉矿渣和碱激发剂的影响权重，确定最优配合比为煤矸石15%、电石渣3%、高炉矿渣15%、碱激发剂60%。在此配比下，CLSM的28d抗压强度达到4.44MPa，成本控制在73.23元/吨，兼顾了力学性能和经济性。极端环境耐久性试验表明，与传统水泥土相比，最优配比CLSM经25次冻融循环后质量损失率降低44.83%，强度提高34.89%。经25次硫酸钠干湿循环后，质量损失率降低55.56%，强度提高40.01%，尤其抗干湿循环性能较好。微观机理研究表明，CLSM强度形成经历“碱激发解聚-三维网络构建-离子交换团聚-二次水化增强-结构致密化”五个阶段，高含量固体废弃物与碱激发剂协同促进了C-S-H凝胶和钙矾石的生成。孔隙抑制效果顺序为碱激发剂＞高炉矿渣＞煤矸石＞电石渣，且与宏观性能显著负相关。工程应用验证表明，CLSM现场浇筑流动性良好，浇筑过程虽有不利影响，但为西北寒冷干旱地区绿色回填提供了一种新型材料范式。本研究通过固体废弃物协同激发实现了“以废治废”，多目标优化方法提高了配比科学性，系统揭示极端环境耐久性及微观机理为流态固化土工程应用提供了理论支撑，具有环保价值和工程指导意义。
Mitochondria function as the primary energy hubs of cells and possess semi-autonomous genetic characteristic. Mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) frequently lead to severe illness and even premature death. The rapid advancement of gene therapy offers promising potential for correcting such disorders. This review first aims to delineate the mechanisms of gene therapy strategies applicable to mitochondrial diseases, including the allotopic expression of mtDNA in the nucleus, mitochondrial-targeted nuclease cleavage, and mtDNA-targeted base editing. It also discusses in detail the clinical efficacy of mtDNA allotopic expression and the preclinical progress of other strategies. Furthermore, the unique physiological features of mitochondria, such as heteroplasmy and independent molecular transport mechanisms, pose distinct challenges for the clinical implementation of mitochondrial gene therapy strategies. Accordingly, this review elaborates on the current limitations of each approach. Finally, it highlights potential optimization directions to address these challenges, emphasizing that understanding heteroplasmy dynamics and their corresponding phenotypes, ensuring the safe delivery and tissue-specific expression of therapeutic elements, and maintaining long-term therapeutic specificity and efficiency are essential for the clinical translation of mitochondrial gene therapy.
青少年抑郁症是一个关键的公共卫生问题，与过度使用智能手机及睡眠质量欠佳之间的联系日益紧密。然而，这些因素之间的相互关系仍知之甚少。这项纵向研究考察了随着时间推移，智能手机过度依赖、睡眠质量和抑郁症状之间的方向性和时间性路径。数据取自韩国儿童和青少年面板调查，包括2052名在2020年至2022年期间连续完成三轮调查的青少年。使用智能手机成瘾自我诊断量表来衡量智能手机过度依赖程度，采用韩国国家研究所编制的一个单项指标评估感知睡眠质量，运用13项简易精神科诊断测试评估抑郁症状。采用自回归交叉滞后面板模型来评估这些变量之间的时间关系和预测关系。分析结果显示，睡眠质量差一直预示着随后会出现智能手机过度依赖和抑郁症状。抑郁症状也预示着睡眠质量下降，表明存在双向关系。这些发现凸显了睡眠作为综合干预核心目标的重要性，并可能为旨在改善青少年福祉的更广泛心理健康政策提供参考。
长期以来，胆红素的生物合成一直受到低产量和尚未完全了解的瓶颈的限制。在此，我们报道了一条完全体外的途径，该途径可将血红素转化为胆红素，产量为1.7 g/L，产率为95.8%。通过系统的酶筛选和机理分析揭示了一个隐藏的挑战：Fe²⁺诱导中间体的氧化降解。我们表明，Fe²⁺与去质子化的中间体配位，通过O₂介导的自由基机制引发氧化开环降解，密度泛函理论计算支持这一观点，该计算表明Fe²⁺-配体络合物中的HOMO-LUMO能隙减小。通过竞争性铁螯合和质子化状态调节减轻了降解，使产率提高到80.1%。此外，我们通过引入一氧化碳脱氢酶来去除CO并恢复酶活性，解决了血红素-CO络合物在血红素加氧酶处阻断O₂活化的问题。通过甲酸脱氢酶进行NADPH循环，这些干预措施实现了高效、可扩展的胆红素合成，提高了20倍。我们的工作表明，控制抑制性副产物对于稳定血红素相关途径至关重要，并且是合成生物学的一个可推广框架。
背景与目的：本研究旨在评估源皮距（SSD）为50 cm的术中电子FLASH放疗临床原型（CPIO-EFLASH）是否能在临床前模型中实现超高剂量率、有效控制肿瘤并触发FLASH组织保护效应。 材料与方法：对荷皮下肿瘤小鼠（4T1乳腺癌、U87-MG胶质瘤、PAN02胰腺癌）和健康C57BL/6雌性小鼠（全脑、胸部、腹部及单腿照射）进行超高剂量率放疗（UHDR-RT，≥40 Gy/s）、常规剂量率放疗（CONV-RT，0.07 Gy/s）或假放疗（对照）。我们评估了生存状态、肿瘤生长抑制、肿瘤组织中的凋亡、增殖和DNA损伤，以及对脑、肺、肠和皮肤组织的辐射诱导损伤。 结果：UHDR-RT的实际剂量率范围为192至473 Gy/s。UHDR-RT和CONV-RT在肿瘤生长抑制方面未观察到显著差异。全脑照射后两个月，与CONV-RT相比，UHDR-RT表现出更好的空间学习和记忆能力。全胸照射后120天和全腹照射后90天，UHDR-RT的生存率也显著更高。组织学分析显示CONV-RT组的肺和肠组织损伤更严重。此外，UHDR-RT在照射后2至8周表现出较轻的辐射诱导皮肤损伤。 结论：CPIO-EFLASH可实现超高剂量率（在50 cm的SSD下≥40 Gy/s）并触发显著的正常组织保护效应。将电子FLASH技术整合到术中放疗中可能通过有效治疗肿瘤同时最小化对正常组织的辐射诱导损伤而带来潜在的临床益处。我们的研究结果强调了在术中放疗中对CPIO-EFLASH进行进一步临床试验的必要性。
蛋白质质量控制（PQC）系统对于维持细胞蛋白质稳态至关重要，尤其是在促进错误折叠蛋白积累的应激条件下。这种反应的一个核心组成部分是应激颗粒（SGs）的组装，应激颗粒是RNA和蛋白质的细胞质凝聚物，会暂时阻止翻译。异常的SG动态变化，通常与SG蛋白的突变有关，会导致神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS），持续性蛋白质聚集体是其标志。本综述探讨了类泛素修饰因子NEDD8及其去共轭酶NEDP1在调节SG稳态中的新作用。最近的研究确定NEDP1是控制SG清除的关键因素。抑制NEDP1可增强SG周转，防止病理性固化，并通过PARP1的过度NEDD化促进有毒聚集体的解体，PARP1是一种DNA修复酶，也控制着SG动态。与可损害DNA修复并导致细胞毒性的广谱PARP1抑制剂不同，抑制NEDP1提供了一种应激特异性方法，可保留正常细胞功能。令人鼓舞的是，抑制NEDP1可有效消除ALS患者来源的成纤维细胞中的聚集体，并恢复秀丽隐杆线虫疾病模型中的运动能力。总之，这些发现突出了NEDP1作为SG调节的关键调节因子以及ALS和相关神经退行性疾病的有前景的治疗靶点。
A类人格障碍被假定起源于童年时期，但几乎没有前瞻性研究支持这一论点。我们调查了儿童内在因素、社会关系和环境因素，以及童年时期其他精神病理学症状是否能预测16岁时的偏执型、分裂样和分裂型人格障碍特质。对挪威特隆赫姆两个出生队列的样本（n = 1077；50.9%为女性）从4岁到16岁每两年进行一次检查。使用《精神疾病诊断与统计手册》第五版人格障碍的结构化临床访谈对A类人格障碍特质进行评估，并将其与14岁之前儿童风险和保护因素的截距及增长进行回归分析。16岁时任何A类人格障碍的患病率为2.41%（95%置信区间：1.12，3.69）；偏执型为1.36%（置信区间：0.42，2.31）；分裂样为0.56%（置信区间：-0.11，1.23）；分裂型为1.05%（置信区间：0.23，1.87）。怪异或古怪行为水平升高且持续上升、神经质增强且持续增加、尽责性低、自尊下降以及情绪和行为困难加剧，可预测偏执型和分裂型特征，而不安全依恋水平低且持续上升仅能预测偏执型特质。分裂型特质也与分裂样特质有共同的早期风险因素：情绪调节问题和父母的A类特质。几个假定的预测因素并无预测作用：有假想朋友、依恋紊乱、负面生活事件和自闭症谱系症状。总之，16岁时的A类特质可由童年和青春期早期已明显存在的一系列因素预测，最显著的是怪异、情绪和行为障碍症状、低自尊、社交退缩和人格特质。
基于石墨烯的材料具有出色的机械强度、极高的比表面积以及卓越的电导率和热导率，使其成为下一代水泥基复合材料的变革性增强材料。尽管它们具有潜力，但一些关键挑战阻碍了它们的实际应用，包括在高碱性水泥孔隙溶液中的分散性差、明显的聚集趋势、与水泥水化产物的相容性有限以及复合基质内的载荷传递不理想。为了克服这些限制，基于石墨烯的材料的表面功能化已成为一种强大且通用的策略。用小分子、无机纳米颗粒或聚合物体系进行功能化能够精确调整表面化学性质，显著提高分散稳定性和界面反应性。小分子功能化有助于对石墨烯纳米片上的反应位点进行有针对性的修饰，增强其与水泥水化物的相容性并促进更强的界面相互作用。无机纳米颗粒，包括铁、铟和二氧化硅的氧化物，作为水化产物的成核位点，强化界面过渡区并提高复合材料的耐久性。通过共价接枝或非共价吸附实现的聚合物功能化不仅能稳定分散体，还能对硬化复合材料的机械、电学和热学性能进行微调。在过去十年中，这些功能化策略取得了重大进展，导致水化动力学加快、微观结构发展细化以及机械性能卓越。本综述批判性地评估了用于水泥复合材料的基于石墨烯的材料功能化的最新进展，强调了这些方法的协同效应。最后，它讨论了持续存在的挑战，并概述了开发适用于大规模建筑应用的多功能高性能基于石墨烯的水泥基材料的未来机遇。
患有先天性心脏病（CHD）的儿童患神经母细胞瘤（NB）的风险升高，这可能是由于它们有着共同的神经嵴起源。我们分析了来自北美神经母细胞瘤流行病学研究、加布里埃拉·米勒儿童优先计划以及一个已发表队列中的702个CHD三联体和454个NB三联体中的罕见外显子新生单核苷酸变异。七个基因，包括CHD风险基因POGZ和LZTR1（与努南综合征和神经鞘瘤病相关），在两个队列中均显示出名义上的（p < 0.05）富集。CIC、IREB2、POGZ和PCDHG簇与神经发育障碍相关，支持共同的发育机制。这些发现值得对连接先天性异常和儿童癌症的通路进行研究。
减重（代谢）手术可带来持久的体重减轻和代谢缓解，但长期安全性尚未得到充分认识。本叙述性综述综合了有关各种手术后期并发症的当代证据，包括营养和矿物质缺乏、肌肉减少症、骨骼健康障碍、倾倒综合征、肾结石以及心理健康结果（抑郁、焦虑、物质使用和自杀倾向）。吸收不良手术术后风险集中，但限制性手术也不能幸免。我们概述了相关机制（吸收不良、激素和胆汁酸信号传导、微生物群重塑和线粒体应激），突出了特定手术的模式，并总结了营养、骨骼、肾脏和心理社会领域的实际随访重点。建议使用结构化清单来实施多学科监测和早期干预。将重点从手术技术成功转移到终身护理对于将手术减重转化为功能和生活质量的持续改善至关重要。
背景：大语言模型（LLMs）在包括牙科在内的各个领域都展现出了巨大的潜力。本研究旨在在中国牙科执业资格考试（CDLE）的背景下评估五个先进的大语言模型（深势科技-R1、GPT-4o、OpenAI o3、GPT-5 Thinking和Gemini 2.5 Pro），以探索它们在牙科教育和实践中的潜力。 方法：从中国国家医学考试中心提供的官方复习资料中选取了600道题目。所有中文呈现的题目通过其网页界面分别提交给这五个大语言模型。使用复习资料提供的官方答案将回答分类为“正确”或“错误”。我们根据情况使用χ检验或费舍尔精确检验分析并比较了每个模型的总体准确率以及不同科目和题型的准确率。为了评估稳健性，在600道题目中选取了120道进行两种类型扰动下的对抗性测试。我们使用麦克尼马尔检验来衡量每个模型在对抗性测试期间的准确率下降情况。 结果：深势科技-R1、GPT-5 Thinking、Gemini 2.5 Pro和OpenAI o3表现出卓越的性能，显著超过GPT-4o（p < 0.001），其中Gemini 2.5 Pro的准确率最高，达到91.67%。在牙科及其子学科（口腔修复学和口腔解剖学）中的表现各不相同，其中GPT-4o明显落后于其他四个大语言模型（p < 0.05）。Gemini 2.5 Pro和GPT-5 Thinking在A1和B1题型上的表现优于GPT-4o（p < 0.05）。在对抗性测试中，所有大语言模型的准确率都略有下降，幅度从1.66%到5.84%不等，但下降不显著（p > 0.05）。 结论：以CDLE为基准，新一代大语言模型的准确率显著更高。此外，所有模型对对抗性扰动都表现出很强的稳健性。这些发现表明，先进的大语言模型有望成为牙科教育和实践的辅助工具。
目的：本系统评价根据《系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）2020声明》，评估了疫苗接种在患有儿童、青少年和过渡期风湿性疾病患者中的疗效和安全性。 方法：一名独立研究人员系统检索了PubMed，以识别截至2022年9月发表的相关研究。检索结果分为用于白喉、百日咳、破伤风、肺炎球菌、流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒和结核病的疫苗或类毒素。 结果：由于缺乏具有标准化患者背景和条件的随机对照试验，因此无法进行Meta分析。非活疫苗通常对风湿性疾病患者具有免疫原性且安全。相比之下，减毒活疫苗通常应避免用于正在接受免疫抑制剂、皮质类固醇、生物制剂或Janus激酶抑制剂治疗的患者。然而，对于针对麻疹、风疹、腮腺炎或水痘的必要免疫接种，对于接受低剂量皮质类固醇、甲氨蝶呤或肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者，可考虑使用减毒活疫苗。 结论：本综述强调了与成人相比，儿科人群在证据方面存在的显著差距，特别是在新的生物疗法和Janus激酶抑制剂方面。对于患有风湿性疾病的儿科患者的疫苗接种，还需要更多的证据。
背景：乳腺癌是一个重大的全球健康问题，也是女性中最常见的癌症。通过乳房X光检查进行早期检测对于提高生存率至关重要。本系统评价（SR）探讨了基于健康信念模型（HBM）的教育干预对40岁及以上女性乳腺癌知识、信念以及她们对乳房X光检查的意愿的影响。请注意，我提交了 方法：该系统评价在PROSPERO（CRD42023402436）上进行了注册，并遵循系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA，2020）指南。对五个数据库——PubMed、CINAHL、Embase、科学网和PsycINFO——进行了全面检索，以查找2003年1月至2024年12月发表的相关英文研究。使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）和修订后的偏倚风险评估2（RoBANS 2）工具对研究质量进行评估。按照既定的方法学指南进行了叙述性综合分析。 结果：纳入了八项研究，包括五项随机对照试验（RCT）和三项非随机对照试验（NRCT），共有1439名参与者。干预措施包括个体、小组和多媒体教育及咨询。六项研究显示知识有显著改善，而七项研究显示与乳房X光检查筛查信念相关的CHBMS的一个或多个结构有改善。影响筛查意愿的关键因素包括尴尬、成本、收入水平、医疗保险、年龄和移民身份。研究的局限性包括样本量小、依赖自我报告数据、缺乏对照组以及随访期短。 结论：基于HBM的教育干预通常会改善40岁及以上女性对乳腺癌的知识、信念以及对乳房X光检查的意愿。在医疗环境中纳入多种策略的干预措施显示出最显著的改善。未来的方法应该是多方面的，对文化和社会经济背景敏感，并包括持续随访以促进筛查依从性和早期乳腺癌检测。
类器官平台重塑了体外人类生物学，但仍受批次变异性、稀疏的纵向读数和规模障碍的限制。本综述介绍了人工智能虚拟类器官（AIVOs），也称为硅基类器官：在计算空间中实例化的类器官规模的数字孪生体，其中虚拟细胞以及在适当情况下的虚拟类器官作为最小可执行单元。AIVOs将多模态和纵向测量融合到通用状态表示中，并使用受生物物理先验约束的虚拟仪器来模拟分析和扰动，而混合机制模块（基于代理、连续体、有限元）则捕捉细胞间、细胞与基质以及运输动力学。本文定义了概念边界，形式化了数据-模型-交互架构和构建策略，并综合了评估和标准化实践。其应用涵盖药物筛选和给药设计、疾病亚型分类和耐药性图谱绘制、与芯片上类器官系统的集成以及临床决策支持。主要挑战包括高质量纵向数据的获取与协调、可扩展计算和模型简化、可解释性和因果推理，以及涉及隐私、安全和公平性的治理。虚拟类器官最终在物理类器官和临床实践之间提供了一个基于硅的、透明且可重复的桥梁，实现高通量的计算机模拟实验和主动实验设计，而无需增加实验负担，并加速精准治疗以及机制发现和监管转化。
PURPOSE OF REVIEW: Breast cancer remains a leading cause of cancer-related morbidity and mortality worldwide. One of the most significant advances in treatment has been the evolution of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-targeted therapies. This review summarizes recent clinical progress in HER2-directed antibody-drug conjugates (ADCs), with specific focus on trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in breast and ovarian cancer, and highlights emerging ADCs shaping the next generation of HER2-targeted therapy. RECENT FINDINGS: T-DXd has demonstrated superior efficacy to trastuzumab emtansine (T-DM1) in breast cancer across the metastatic and adjuvant settings, and has also shown significant activity in HER2-low and ultralow disease. Mechanistic innovations, including a cleavable linker, a high drug-to-antibody ratio, and a membrane-permeable topoisomerase I inhibitor payload, enhance its potency. In ovarian cancer, T-DXd has shown promising early efficacy in heavily pretreated patients; however, additional real-world data are needed to better define its clinical benefit and optimize patient selection. Emerging HER2-directed ADCs such as disitamab vedotin aim to overcome resistance and broaden therapeutic options for patients. SUMMARY: The efficacy of T-DXd represents a major advance in HER2-targeted therapy, expanding treatment beyond HER2-positive disease into a wider continuum of HER2 expression. Ongoing clinical development of next-generation ADCs aims to improve efficacy, safety, and access to precision-guided cytotoxic therapy across solid tumors.
炎症反射（迷走神经信号传导调节细胞因子产生）在类风湿关节炎（RA）中失调。RESET-RA是一项关键的、双盲、随机、假对照试验，评估了一种针对迷走神经的神经调节系统对242例对生物制剂/靶向合成改善病情抗风湿药反应不足/不耐受的RA患者的疗效。患者被随机分为接受3个月的主动刺激或假刺激，然后所有人都接受开放标签刺激，结果报告至12个月。主要终点是3个月时美国风湿病学会20%（ACR20）反应率。3个月时，主动刺激组的ACR20率高于假刺激组（35.2%对24.2%，P = 0.0209），在开放标签阶段，6个月时进一步提高到50.0%，12个月时提高到52.8%（所有完成者）。两组患者发生不良事件的比例相似。相关严重不良事件（发生率 = 1.6%）均发生在围手术期，且已解决。迷走神经介导的RA神经免疫调节达到了其主要疗效终点，并产生了持久的临床益处，且安全性良好。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04539964 。
骨质疏松症与痴呆症之间关联的证据尚不完全明确。本研究旨在调查老年人骨质疏松症与随后发生痴呆症风险之间的潜在关联。我们利用中国深圳的综合医疗数据，对2018年至2022年间176150名年龄≥65岁且无认知障碍的社区居住老年人进行了一项队列研究。通过关联门诊和住院病历以及死亡登记记录来确定骨质疏松症、骨质疏松性骨折和痴呆症的诊断。使用多变量Cox比例风险模型来估计与骨质疏松症和骨质疏松性骨折相关的新发痴呆症的调整风险比（HR）和95%置信区间（CI）。整个研究人群的平均（标准差）年龄为70.7（5.4）岁，其中9605人曾被诊断为骨质疏松症。在中位随访2.2（四分位间距：1.8 - 4.3，最大值：5.5）年期间，相当于505423人年的风险期，共发生了1367例全因痴呆症病例，包括617例阿尔茨海默病和298例血管性痴呆病例。医生诊断的骨质疏松症与全因痴呆症风险较高相关（HR：1.80，95%CI：1.53 - 2.12）。与未发生骨质疏松性骨折的患者（HR：1.63，95%CI：1.35 - 1.97）相比，骨质疏松性骨折患者的痴呆症风险增加往往更为显著（HR：2.43，95%CI：1.83 - 3.23）。阿尔茨海默病和血管性痴呆的结果相似。本研究提供的证据表明，患有骨质疏松症的老年人，尤其是那些患有骨质疏松性骨折的老年人，新发痴呆症的风险升高。在老年人群中有效预防和管理骨质疏松症可能有助于减轻骨质疏松症和痴呆症的双重负担。
机器学习在模拟复杂的热化学过程（如气化）方面具有显著优势，其强大的非线性拟合能力能够有效捕捉多个变量之间的耦合关系。在本研究中，通过模型插补处理缺失值，并结合分类变量编码和严格的标准化，从而显著提高了数据质量。在此基础上，使用六种主流机器学习模型在四种超参数优化策略下对生物质气化产物组成、产率和过程效率进行了预测，并评估了这些模型的性能。经过优化，大多数模型的决定系数（R）超过了0.90。此外，还比较了各种集成方法以整合单个模型的优势，旨在在多目标预测任务中实现更稳定和卓越的整体性能。集成模型进一步提高了机器学习在气化应用中的预测准确性，加权平均集成的平均测试R达到0.9251，明显优于单模型方法。高精度预测方法与全局和局部可解释性技术相结合，为政策制定者和投资者在气化技术和工艺的选择与设计中提供了更可靠和透明的决策支持。
在中国，稀土开采是向土壤中释放潜在有毒元素（PTEs）的最重要人为来源之一。在过去几十年里，许多研究人员对稀土矿区的PTE污染进行了研究。然而，这些研究大多只关注一个小地理区域或单一稀土矿开采，无法反映全国范围内的总体情况。本研究收集了2008年至2024年在中国六个稀土开采省份发表的各种研究文章中8种PTEs（铅、镉、铬、铜、汞、砷、锌和镍）的浓度数据，调查了PTEs的空间分布、污染水平、潜在来源以及与之相关的人类健康风险。研究结果表明，所有八种PTEs的平均浓度均显著高于中国和世界背景值，铅、镉和汞也超过了GB 15618 - 2018农业土壤标准。内梅罗综合污染指数（NCPI）结果表明，所有稀土开采省份的污染水平均大幅升高，其中四川的NCPI最高（50.8）。主成分分析（PCA）结果显示，所选PTEs的污染来源既有混合人为源也有地质源。人类健康风险评估表明，儿童通过暴露途径（口服、皮肤接触、吸入）比成人面临更高风险。致癌风险评估显示，铬在儿童（CR = 4.9×10）和成人（CR = 2.1×10）中均构成显著癌症风险，而铜在成人中无致癌风险（CR = 8.6×10），但在儿童中存在致癌风险（CR = 2.0×10），这表明儿童更容易受到稀土开采土壤中PTEs的不利影响。因此，本研究表明稀土开采将PTEs释放到附近土壤中，对周边环境构成潜在健康风险，政府应通过有效的管理策略加以缓解。
BACKGROUND: Regenerating the true pulp-dentin complex in mature teeth with necrotic pulps or apical lesions remains challenging, and consistent clinical evidence of dentin bridge formation is limited. This report describes two adult cases treated with regenerative endodontic therapy (RET) using autologous dental pulp stem cells (DPSCs) and demineralized dentin matrix (DDM). CASE PRESENTATION: In Case 1, a 33-year-old woman developed pulp necrosis with apical periodontitis in a maxillary left central incisor following traumatic subluxation. After canal disinfection, autologous DPSCs isolated from her extracted third molar were transplanted into the canal, and DDM particles were placed at the orifice as a capping scaffold. The contralateral traumatized but still vital incisor was monitored as a control. During 52 weeks of follow-up, the treated tooth regained positive pulp sensibility within 1 week, developed a dentin-like bridge exceeding 3 mm at the orifice, and on 52-week MRI showed high-signal pulp-like tissue comparable to adjacent healthy teeth, whereas the untreated control lost vitality and underwent progressive pulp canal obliteration. In Case 2, a 48-year-old man presented with a maxillary left central incisor that had previously undergone root canal treatment and exhibited severe coronal dentin loss beneath an old crown. Orthodontic extrusion was performed to expose sound supragingival dentin, followed by RET with autologous DPSCs and DDM. Sensibility testing was not feasible due to coronal coverage; however, at 48 weeks CBCT demonstrated a well-defined dentin-like bridge extending from beneath the canal orifice into the coronal pulp chamber. In both cases, quantitative CBCT showed progressive increases in mineral density at the regenerated tissue, reaching approximately 75-80% of adjacent native dentin by the final follow-up. No adverse events were observed, and there were no signs of ankylosis, root resorption, or generalized canal obliteration. CONCLUSIONS: These cases suggest that autologous DPSCs combined with DDM can support dentin-like bridge formation and functional recovery in mature incisors, offering a potential biologically based alternative or adjunct to conventional root canal therapy for preserving structurally compromised teeth.
ConspectusChemical solutions to enable sustainable polymers have become a central topic in modern society due to the rising issues caused by traditional plastics. Replacing the inert covalent bonds in classical plastics with dynamic chemical bonds allows one to balance robustness and recyclability and provides a versatile strategy to engineer the dynamics and properties of polymeric materials. The molecular toolbox of dynamic chemistry has been well established with the development of supramolecular chemistry and dynamic covalent chemistry. The former features weak and highly reversible noncovalent bonds that support the formation of supramolecular polymers and materials from small-molecule building blocks, while the latter allows exchangeable covalent linkages enabling malleable and adaptable networks. Combining supramolecular noncovalent bonds and dynamic covalent bonds within a single molecular system enables the complementary advantages of these properties and results in synthetic materials with intrinsic dynamic functions without compromising the loss of mechanical performances. However, such "dual dynamic" building blocks with accessible feedstocks and structural versatility remain very rare and mostly lack chemical space for further molecular engineering. In this Account, we present the discovery, design, and development of poly(disulfide)s-based sustainable materials featuring dual dynamic chemical bonds in the polymeric backbone. Focusing on a commercially available biobased building block, thioctic acid, we show that this natural small molecule elegantly integrates two types of dynamic chemistry within its simple structure, i.e., disulfide-mediated dynamic covalent ring-opening polymerization and supramolecular side-chain cross-linking. A series of polymerization methodologies of thioctic acid derivatives were developed that allow scalable, solvent-free, and efficient preparation under mild conditions. Taking advantage of the readily modifiable carboxylic group, we explore the supramolecular engineering control of the side chain, allowing fine-tuning of the polymeric architectures, mechanical properties, and material functions of the resulting poly(disulfide)s. For example, by introducing strong and multivalent noncovalent cross-links (e.g., iron-carboxylate complexes, reticular H-bonds), the resulting poly(disulfide)s materials could be strengthened compared to commercial engineering plastics without compromising dynamic properties. In addition, we prove the concept that the dual dynamic poly(disulfide)s are chemically recyclable as a result of the reversibility of the supramolecular side-chain and dynamic covalent main-chain, to allow polymer-to-monomer closed-loop recycling, which enables high yield recovery of virgin-quality monomers resulting in an "One-Monomer-Two-Materials" circular loop. We further explore the potential applications of the poly(disulfide)s including self-healing elastomers, supramolecular adhesives, shape-memorable materials, dynamic emissive materials, and degradable sulfur-rich thermoplastics. Finally, personal perspectives on the future opportunities and key challenges of sustainable poly(disulfide)s are presented, thus picturing a blueprint by compiling the next necessary steps toward future practical applicable sustainable polymeric materials.
Tertiary lymphoid structures (TLSs) have been associated with favorable clinical outcome and improved responses to immune checkpoint inhibitors in soft-tissue sarcomas (STSs). However, due to their rarity and high heterogeneity, information regarding the mechanisms involved in TLS formation and contribution to antitumor immunity in STS are extremely elusive. To address this gap, we integrated immunohistochemistry and transcriptomic analyses from 31 treatment-naïve STS specimens from an independent cohort of patients with primary or locally recurrent disease. Further validation was conducted using external bulk, single-cell and spatial transcriptomics data from 5 publicly available datasets. We found TLSs to be highly heterogeneous in terms of amount, localization, maturation status and cellular composition, and corroborated previous findings showing that their presence, along with B cells in the STS microenvironment, are good indicators of favorable prognosis. Transcriptomic analysis showed that high expression of germinal center (GC) B cell-related genes was associated with TLS presence and with an upregulation of signatures specific for T helper 17 (Th17) cells in STS and other cancer types. Conversely, genes signatures discriminating for immunosuppressive M2-like macrophages were enriched in tumors with low expression of GC B cell-related genes. Immunohistochemistry showed distinct spatial patterns for Th17-like cells and M2-like macrophages within TLS areas, with IL17A cells predominantly localized within intratumoral mature TLSs, and CD163 macrophages mainly observed in immature TLSs. Integrating these findings, we identified tumors with high expression of GC B cell- and Th17 cell-related signatures together with low fractions of M2-like macrophages, to have superior survival outcomes. Herein, our findings point out to two cellular players (Th17-like cells and M2-like macrophages) with potentially opposite roles in STS-associated TLS formation and maturation, thus providing the basis for future research efforts aiming at the development of therapeutic immunological interventions to enhance TLS-mediated antitumor immunity in STS.
背景：2012年世界卫生大会选定了六项全球营养目标（GNTs），涉及低出生体重、纯母乳喂养、儿童生长（即消瘦、发育迟缓及超重）以及育龄女性贫血，将其作为母婴健康的关键指标，但尚未有关于2012年至2021年期间进展情况的全面报告。我们旨在评估204个国家和地区在2012年至2021年期间各目标的水平、趋势以及观察到的与预期的进展情况，包括患病率和归因负担，并预测到2050年的患病率。 方法：在《2021年全球疾病、伤害及风险因素负担研究》（GBD 2021）中，按年龄组、性别和年份估算了204个国家和地区2012年至2021年期间各目标指标的患病率和归因负担，这是迄今为止对死亡原因、残疾及风险因素最全面的评估。采用贝叶斯元回归模型评估各国迄今的相对表现，该模型将患病率与基于社会人口指数（SDI）的预期值进行比较，SDI是社会发展状况的综合指标。通过使用关键数量组合进行元回归模拟过去趋势，然后外推这些数量的未来预测值，对2021年至2050年的目标进展进行预测。 结果：2021年，一些国家已实现部分全球营养目标：五项实现纯母乳喂养目标，四项实现发育迟缓目标，96项实现儿童消瘦目标，三项实现儿童超重目标，没有国家实现低出生体重或育龄女性贫血目标。自2012年以来，201个国家和地区儿童超重患病率的年化变化率（ARC）上升，26个国家育龄女性贫血患病率的ARC大幅下降。2012年至2021年期间，除纯母乳喂养外，社会人口指数与指标患病率密切相关（|r-|=0.46 - 0.86）。撒哈拉以南非洲的许多国家多个指标患病率的下降速度比基于社会人口指数预期的更快（儿童发育迟缓和消瘦观察到的与预期的ARC差异分别为-0.5%和-1.3%）。在大多数低收入和中等收入国家，低出生体重、儿童发育迟缓和儿童消瘦归因负担的ARC下降速度快于各自患病率的ARC。预计到2030年，94个国家将实现六项指标中的一项，21个国家将实现两项指标，89个国家将无法实现任何指标。预计七个国家将实现纯母乳喂养目标，28个国家将实现儿童发育迟缓目标，101个国家将实现儿童消瘦目标，没有国家将实现低出生体重、儿童超重和贫血目标。预计到2050年，将有另外七个国家实现纯母乳喂养目标，五个国家实现低出生体重目标，96个国家实现儿童发育迟缓目标，九个国家实现儿童消瘦目标，一个国家实现儿童超重目标，预计没有国家将实现贫血目标。 解读：基于当前水平和过去趋势，到2030年几乎无法实现全球营养目标。纯母乳喂养和人体测量指标归因负担的大幅降低应被视为巨大的科学和政策成就，但各指标患病率降低方面相对缺乏进展，以及育龄女性贫血情况停滞不前和儿童超重普遍增加，表明现状脆弱。持续投资于儿童急性疾病的预防和治疗工作对于防止倒退至关重要。迫切需要同步开发有效的治疗方法，并致力于制定多部门长期政策以解决营养状况不佳的决定因素和原因，以取得进展。 资金来源：比尔及梅琳达·盖茨基金会
背景：异基因造血干细胞移植是范可尼贫血患者骨髓衰竭（BMF）的标准治疗方法，但移植相关并发症如后续癌症发病率增加很常见。本研究的目的是评估输注自体基因校正造血干细胞作为这些患者替代疗法的安全性和有效性。 方法：这是一项在西班牙开展的开放标签、研究者发起的1/2期临床试验（FANCOLEN-1）和长期随访试验（治疗后长达7年）。从9例处于BMF早期的范可尼贫血A患者动员的外周血（PB）CD34细胞用治疗性编码FANCA的慢病毒载体转导，且在未进行任何细胞毒性预处理的情况下重新输注。FANCOLEN-1的主要疗效终点是转导细胞的植入，定义为在输注后第二年患者骨髓（BM）或PB的每有核细胞中检测到至少0.1个治疗性载体拷贝，且该百分比在过去一年中未大幅下降。安全性共同主要终点是输注后3年内的不良事件。已完成的开放标签1/2期试验和正在进行的长期临床试验分别在ClinicalTrials.gov（NCT03157804）、EudraCT（2011-006100-12）和NCT04437771注册。 结果：有8例可评估的接受治疗的范可尼贫血A患者。患者于2016年1月7日至2019年4月3日入组。8例可评估患者中有5例（62.50%）达到主要终点。输注后第二年患者BM和PB每有核细胞中治疗性载体拷贝的中位数分别为0.18（IQR 0.01-0.20）和0.06（0.01-0.19）。未观察到与基因治疗相关的基因毒性事件。大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）不严重，且评估与治疗性编码FANCA的慢病毒载体无关。6例患者报告了9例严重不良事件（3-4级），1例被认为与药物输注有关，所有事件均无后遗症地得到解决。血细胞减少和病毒感染（常见儿童疾病）是最常报告的TEAE。 解读：这些结果首次表明，无基因毒性预处理的造血基因治疗能够使范可尼贫血患者实现持续植入并逆转BMF进展。 资助：欧盟委员会、卡洛斯三世健康研究所和Rocket制药公司。
背景：重度主动脉瓣狭窄患者常伴有阻塞性冠状动脉疾病（发生率约为50%）。当前指南推荐联合外科主动脉瓣置换术（SAVR）和冠状动脉旁路移植术（CABG）作为首选治疗方案。经导管主动脉瓣植入术（TAVI）和基于血流储备分数（FFR）指导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是一种有效的替代治疗方法。我们旨在检验在重度主动脉瓣狭窄合并复杂冠状动脉疾病患者中，FFR指导的PCI联合TAVI对比SAVR联合CABG的非劣效性。 方法：这项国际多中心前瞻性开放标签非劣效性随机对照试验在欧洲18家三级医疗中心开展。根据现场心脏团队评估，认为适合经皮或外科治疗的重度主动脉瓣狭窄合并复杂冠状动脉疾病患者（年龄≥70岁），按照计算机生成的序列，采用随机排列的区组大小并按地点分层，随机分配（1:1）至FFR指导的PCI联合TAVI组或SAVR联合CABG组。主要终点是治疗后1年全因死亡、心肌梗死、致残性卒中、临床驱动的靶血管血运重建、瓣膜再次干预以及危及生命或致残性出血的复合终点。该试验设定了非劣效性检验（界值为15%），若达到非劣效性，则进行优效性检验。主要分析和安全性分析按照意向性分析原则进行。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03424941），现已结束。 结果：在2018年5月31日至2023年6月30日期间，共纳入172例患者，其中91例被分配至FFR指导的PCI联合TAVI组，81例被分配至SAVR联合CABG组。患者的平均年龄为76.5岁（标准差3.9）。172例患者中，118例（69%）为男性，54例（31%）为女性。FFR指导的PCI联合TAVI组主要终点的结果优于SAVR联合CABG组（91例患者中有4例[4%]）对比（77例患者中有17例[23%]；风险差异为-18.5[90%CI -27.8至-9.7]），低于预先设定的15%非劣效性界值（p<0.001）。FFR指导的PCI联合TAVI组优于SAVR联合CABG组（风险比0.17[95%CI 0.06 - 0.51]；p<0.001），主要由全因死亡（91例患者中无[0%]对比77例患者中有7例[10%]；p = 0.0025）和危及生命的出血（2例[2%]对比9例[12%]；p = 0.010）导致。 解读：TCW试验是第一项比较重度主动脉瓣狭窄合并复杂冠状动脉疾病患者经皮治疗与外科治疗的试验，显示经皮治疗在主要终点和死亡率方面有良好结果。 资助：伊萨拉心脏中心和美敦力公司。
慢性胰腺炎是一种进行性纤维炎症性疾病，主要由环境和遗传风险因素的复杂相互作用引起。它可能导致胰腺外分泌和内分泌功能不全、慢性疼痛、生活质量下降以及死亡率增加。诊断基于典型症状的存在以及胰腺的多种形态学表现，包括胰管结石和狭窄、实质钙化以及假性囊肿。慢性胰腺炎的管理包括并发症的预防和治疗，需要采取多学科方法，重点关注生活方式改变、外分泌功能不全、营养状况、骨骼健康、内分泌功能不全、疼痛管理和心理护理。为了优化临床结果，所有慢性胰腺炎患者都需要进行并发症筛查和治疗效果评估。
背景：对于接受腹壁下深动脉穿支（DIEP）皮瓣自体乳房重建的女性，与胸廓内动脉（IMA）进行端端吻合是目前的标准吻合技术。这种方法无法保留IMA的长度，会影响其在患有冠心病的女性患者中用于心脏手术的可用性。一种可行的替代方法可能是端侧吻合，但目前缺乏关于其可行性的数据。 方法：这项前瞻性研究将在一个单中心机构对60名患者进行约24个月的观察。纳入标准为女性、年龄>18岁、有乳腺癌病史且符合单侧自体DIEP乳房重建条件。排除标准包括有法定监护人的患者、无法签署知情同意书者以及有凝血障碍或高凝病史者。在术后2周、6周、6个月和1年收集数据。主要结局是受区的“主要并发症”，包括吻合口功能不全、动脉血栓形成、血肿、再次手术或皮瓣坏死。次要结局是腹部灌注情况和供区主要并发症，如伤口愈合障碍。将使用SF-36和BREAST-Q（重建模块）问卷评估患者满意度。 研究状态：DIEP-ES研究于2023年2月开始入组。由于这是一项正在进行的试验，尚未收集到结果。研究完成后将报告结果。我们预计端侧吻合方法的主要和次要结局将与公认的标准治疗方法（即端端吻合）相当。 结论：端侧吻合可能是DIEP乳房重建的一种安全替代方法，尤其适用于有冠心病风险的患者。这项前瞻性研究旨在评估DIEP皮瓣乳房重建中端侧吻合技术的可行性和安全性。初步研究结果将为未来多中心试验的设计提供依据，以证实该方法的有效性。
Atrial fibrillation (AF), one of the most prevalent and widespread arrhythmias, has remained a heavy global burden in the past decade and directly influences the quality of human life. It is estimated that AF affects 2-4% of the world's adult population, and it is predicted to double due to (i) life expectancy increasing and (ii) the rising frequency of undiagnosed cases. Recent studies suggest that the alteration of gut microbiota (GM), known as dysbiosis, could increase the AF risk. Since dysbiosis is a modifiable risk factor, interventions aimed at restabilizing gut eubiosis by diet, probiotics, or prebiotic supplements may represent a promising strategy for AF prevention and/or treatment, although current clinical evidence remains limited. In this scenario, it is very critical to understand which types of GM alterations or metabolites may be involved in the development of atrial AF, as this could open new strategies for managing the pathology. However, many gaps still need to be filled, as it remains unclear how dysbiosis contributes to AF across different populations and no fine characterization of the underlying pathogenic mechanisms is available yet. This review summarizes the last evidence on the association between GM dysbiosis and AF, highlighting the main proposed mechanisms, key microbial genes and metabolites involved, clinical implications and the need for further prospective studies.
慢性伤口常常因细菌生物膜而复杂化，其中细胞外聚合物（EPS）会显著阻碍药物渗透并降低治疗效果。为克服这一限制，我们设计了一种创新的“不对称”Janus结构双层微针（MN）系统，称为SPG-PH MNs，它将海藻酸钠/聚丙烯酰胺/瓜尔胶（SPG）水凝胶背衬与聚乙烯醇/透明质酸（PH）双层微针层相结合。刺入生物膜后，聚乙烯醇（PVA）尖端层能够持续释放α-淀粉酶（α-Amy）以进行EPS的酶促降解，并释放单宁酸（TA）以发挥抗炎活性。同时，快速溶解的透明质酸（HA）基层将5,10,15,20-四（1-甲基吡啶-4-基）卟啉四（对甲苯磺酸盐）（TMPyP）和L-精氨酸（L-Arg）直接递送至EPS内的细菌菌落。这种共递送通过在近红外（NIR）照射下联合光动力疗法（PDT）和一氧化氮（NO）气体生成来促进协同抗菌治疗。治疗后，海藻酸钠/聚丙烯酰胺/瓜尔胶背衬水凝胶形成一个灵活且有粘性的物理屏障，有助于防止二次感染。体外和体内研究均验证了这种综合策略的可行性和有效性，在生物膜感染的小鼠模型中，11天内伤口闭合率达到了99.26%。因此，所提出的多功能平台在有效根除伤口感染生物膜和促进组织再生方面显示出强大的潜力。
Zotero 插件